COVID-19与阿尔茨海默病的最新研究进展

张绍敏 吴锦晖

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)已经演变成一种新兴的全球流行病。AD与COVID-19在致病机制和风险因素方面有一些相似之处。例如,高龄既是AD的主要风险因素,也是COVID-19死亡的最强预测因子[1]。另一方面,在感染SARS-CoV-2的病人中报告了一系列广泛的神经和精神症状,包括嗅觉丧失或味觉丧失、头痛、头晕和癫痫[2]。老年COVID-19病人会出现认知能力下降,提示SARS-CoV-2感染可能是AD发展和其他长期神经系统后遗症的重要危险因素之一[3]。有研究认为,新型冠状病毒可通过直接神经毒性或通过激活宿主免疫反应间接对中枢神经系统造成损害,导致髓鞘脱失、神经退行性变和细胞衰老[4]。因此,它可能会加速大脑老化,引发包括AD在内的神经退行性疾病。尽管COVID-19直接导致AD的证据尚不明确,但COVID-19可能通过以下几种机制导致认知功能障碍,包括全身炎症反应、肾素血管紧张素系统(RAS)的激活、氧化应激损伤以及病毒感染所带来的直接神经损伤等。本综述通过概述COVID-19与AD之间关系的最新研究进展,重点阐明COVID-19与AD相关的病理生理机制。

1 流行病学调查

在一般人群中,AD的发病率正在增加。 事实上,《2016年世界卫生组织和阿尔茨海默病国际报告》已经将其定义为全球公共卫生优先事项。AD病人身体虚弱,日常生活活动依赖照顾者,需要多种服务资源的支持,如体育锻炼和物理治疗等。因此,各国政府在当前COVID-19大流行期间所采取的措施,包括隔离,可能会加剧AD病人的认知功能衰退。此外,AD病人可能由于短期记忆的严重丧失和全面的认知功能障碍[5],不愿或无法遵照公共卫生机构的建议(比如清洁双手,咳嗽时捂住嘴巴和鼻子,保持身体距离等)行事。

有学者报道COVID-19病人可出现神经退行性变和认知功能障碍[6]。法国的一项观察性研究报告称,1/3因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)入院的COVID-19病人在出院时有认知功能障碍[7]。新型冠状病毒可能通过直接的神经毒性作用或通过激活宿主免疫反应间接损伤中枢神经系统,导致脱髓鞘、神经变性和细胞衰老。然而,在急性期之后,COVID-19对加速衰老和与年龄相关的神经退行性疾病的远期影响实际上是未知的。值得注意的是,新型冠状病毒可能还会导致AD病人认知能力进一步下降。另一方面,有报道显示,AD可能是影响COVID-19严重程度和死亡率的一个重要风险因素[8-9]。因此,总结COVID-19与AD之间相关的病理生理机制尤其有意义。

2 COVID-19与AD之间相关的病理生理机制

2.1 全身炎症反应 越来越多的证据表明,神经炎症参与神经退行性疾病如AD的病理生理过程[10-11]。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nucleotide- binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎性小体是AD发生发展的重要介质[12]。研究表明,COVID-19引起的全身炎症反应部分是通过NLRP3炎症小体通路的过度刺激介导的[13]。NLRP3炎症小体激活可能通过损害大脑小胶质细胞β淀粉样蛋白(Aβ)的清除而加重或导致AD。此外,COVID-19病人通过激活NLRP3炎症小体释放的IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子,进一步促进AD的病程进展[12,14]。

ARDS是COVID-19常见的异常高炎症并发症,可快速刺激固有免疫反应,导致NLRP3炎症小体激活[15]。因此,COVID-19可通过间接机制触发NLRP3炎症小体的激活。ARDS病人常合并高碳酸血症,有学者研究发现,高碳酸血症可以增强小胶质细胞NLRP3炎症小体的激活、并促进促炎介质IL-1β的释放[16]。NLRP3炎症小体激活、IL-1β分泌增多可引起神经炎症、神经元死亡和认知功能障碍,这可能参与了AD的发病机制。此外,通过抑制NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放,神经元凋亡和认知功能受损可以得到改善,这也佐证了这一观点。因此,COVID-19可能通过NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的过量释放参与AD的发病机制。

COVID-19引起的系统性炎症以IL-17、IL-6、TNF-α等炎症介质的聚集为特征。IL-17由辅助T细胞产生,与AD等慢性炎症疾病的发病机制有关[17]。IL-17的主要作用靶点是中性粒细胞,中性粒细胞在该细胞因子的刺激下可促进炎症反应和中枢神经系统(central nervous system,CNS)组织损伤。因此,IL-17在AD的病理生理中发挥重要作用。TNF-α可连接外周和中枢的炎症,并被证实参与调节AD的各种神经病理机制[14]。重症COVID-19病人体内IL-6高表达往往提示颅内海马体萎缩,而这亦是AD的病理生理特征之一[18]。

2.2 RAS的过度激活 新型冠状病毒通过神经毒性和促炎因子作用于星形胶质细胞,从而间接激活大脑的RAS。目前已知大脑中的黑质纹状体束具有局部的RAS。在黑质纹状体,RAS的过度激活加剧氧化应激和小胶质细胞炎症反应,导致多巴胺能去生成,从而促进AD的进展[19]。新型冠状病毒可能通过与表达血管紧张素转换酶2(angiotensin-convertingenzyme 2,ACE2)受体的神经胶质细胞和神经元等宿主细胞结合进入大脑。尸检研究表明,AD病人大脑中的ACE2表达水平高于对照组。此外,全基因组关联研究表明,随着病情的加重,AD病人脑组织中的ACE2基因表达水平不断升高[20]。因此,ACE2表达增加可能是新型冠状病毒易在AD病人中传播的危险因素。

2.3 病毒感染所带来的神经损伤 与其他人类冠状病毒一样,新型冠状病毒具有神经侵袭性、嗜神经性和神经毒性。COVID-19常见的神经系统症状包括嗅觉障碍或嗅觉丧失。临床研究报道大部分轻、重度病人存在嗅觉和味觉功能障碍[21]。有研究表明,新型冠状病毒通过其刺突蛋白与嗅上皮各种细胞中的ACE2受体结合,从而通过鼻腔嗅神经进入中枢神经系统,导致嗅觉丧失,最终使病毒扩散到大脑更深的结构[22]。颅内的神经元和胶质细胞,如纹状体、黑质和脑干广泛表达ACE2受体。新型冠状病毒进入中枢神经系统后,可直接激活胶质细胞介导的先天免疫,从而导致Aβ的累积和AD的发生或进展。此外,新型冠状病毒直接感染认知结构内的神经元会引起神经炎症和神经元坏死,进一步导致AD的发展[16,23]。

2.4 氧化应激 氧化应激是由活性氧(ROS)与抗氧化防御系统失衡状态触发的,有报道称氧化应激参与了COVID-19的发病机制[24],Panfoli等[25]的研究也进一步证实了这一发现。有学者研究证实,ROS的产生可以诱导脂质过氧化[26]。另有学者研究发现,脂质过氧化可引起线粒体中关键能量相关复合体的氧化功能障碍,从而引发神经退行性变,最终促进AD的发展[27]。新型冠状病毒可能通过氧化应激机制促进AD的发生,这与氧化应激是AD发病机制之一是一致的。

2.5 先天性免疫激活 新型冠状病毒可能通过与表达ACE2受体的神经胶质细胞和神经元等宿主细胞结合进入大脑[28]。小胶质细胞是大脑的主要先天性免疫细胞,有充分的证据证明小胶质细胞可以通过诱导神经炎症反应刺激Aβ的产生,这在AD的发病中发挥重要的作用[29]。因此,小胶质细胞在感染新型冠状病毒后导致的Aβ累积、神经元丢失和记忆衰退中发挥重要作用,而这些亦是AD的一些关键分子和临床表现。

3 总结与展望

目前的COVID-19大流行对AD病人有着重大影响。COVID-19病人会出现嗅觉丧失、鼻塞、头痛、头晕、癫痫、认知功能下降等中枢神经系统症状。全身炎症反应、RAS激活、氧化应激、病毒感染所带来的直接神经损伤等都可能是加重或诱发AD的原因。因此,抗炎和抗氧化等预防措施,对于减轻或延缓COVID-19所致的认知功能障碍至关重要。神经系统后遗症包括认知功能障碍可能是COVID-19病人的一个重要长期并发症。尽管目前很少有研究探讨COVID-19和AD之间的关系,但这两种疾病之间的众多潜在联系说明了加强对神经症状综合评估的必要性。有必要开展深入细致的临床和神经病理学研究,以阐明COVID-19病人出现神经系统并发症的相关病理生理机制。