肠道菌群移植治疗糖尿病的研究进展

杨燕 韩瑞敏 刘梦茹 颜晶晶 孙力 王德峰

1河北工程大学临床医学院，2河北工程大学附属医院内分泌科（河北邯郸 056000）

随着经济快速发展，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率在世界范围内急剧增加。最新数据显示［1］截至2021 年，全球糖尿病患病数估计为5.4 亿人，预估到2045 年将上升至7.8 亿人。通过对收集到的人类粪便样本进行宏基因测序分析［2］，目前已经鉴定出几十个门，包括：拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等［3］；其中拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门占据人类肠道细菌数量的99%。值得关注的是在糖尿病人群和动物模型中，肠道菌群已被证明发生了改变，这意味着它可能是DM 发病的重要参与者。粪便菌群移植（FMT）是一种将健康供体的粪便处理后通过胶囊或十二指肠管输送到患者小肠，或者通过灌肠或结肠镜送入患者大肠，该过程可以调节肠道菌群失调［4］。近年来，FMT 已经成为治疗复发艰难梭菌感染的关键手段，同时FMT 在治疗溃疡性结肠炎和代谢性疾病中也崭露头角［5］。本篇综述旨在评估FMT 靶向治疗糖尿病的有效性及安全性，将FMT 视为DM 的潜在治疗方法。

1 肠道菌群与糖尿病

1.1 肠道菌群与T1DM研究发现1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）发病与肠道菌群组成改变有关，因此肠道菌群失调导致肠道黏膜屏障受损，促进抗原的转运，诱导异常免疫反应［6］。T1DM 患者肠道菌群结构紊乱，多样性较低，表现为拟杆菌门数量增加，双歧杆菌、乳酸和丁酸盐产生菌丰度减少［7］。其次也有研究［8］发现与非糖尿病组相比，T1DM 组厚壁菌门、黏液性阿克曼氏菌和普拉梭菌的比例以及厚壁菌门/拟杆菌门的比值均降低。

1.2 肠道菌群与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）T2DM 患者肠道菌群同样发生变化，菌群失调导致慢性炎症，影响宿主的肠道通透性、糖脂代谢、胰岛素敏感性和整体能量稳态［9］。大量研究［10］表明双歧杆菌属、拟杆菌属、粪杆菌属、阿克曼菌属和玫瑰杆菌属与T2D 呈负相关，瘤胃球菌属、梭杆菌属和蓝杆菌属与T2D 呈正相关。研究［8］发现T2DM 患者与正常糖耐量患者之间肠道微生物组的组成和比例存在显著差异，总的来说患有T2DM 的参与者中厚壁菌门的数量减少。

2 FMT 治疗糖尿病研究进展

2.1 FMT 治疗T1DM

2.1.1 动物实验肠道菌群失调和T1DM 之间的关系已在动物模型中得到证实，因此研究者对非肥胖糖尿病小鼠（NOD-T1DM 动物模型）行FMT（正常小鼠粪便）［11］，结果发现FMT 组小鼠T1DM发病率为40.9% ，对照组为72.7%。并且FMT 促进乳酸菌、梭菌及肠球菌科等有益菌的定殖。因此FMT 可以重塑肠道菌群，改善肠道屏障功能，影响肠-胰腺免疫轴的免疫应答，纠正氨基酸代谢紊乱，减少NOD 小鼠支链氨基酸的蓄积。

2.1.2 人群实验对T1DM 患者进行自体或同种异体菌群移植发现［12］，普雷沃菌相对丰度在自体粪便移植后均呈下降趋势，而同种异体粪便移植后呈上升趋势，并且普雷沃菌和有益代谢物MA-GPC（甘油磷脂）呈负相关；自体FMT 组胰岛残留β 细胞功能较好。因此FMT 可以保留新发病T1D 受试者的剩余β 细胞功能。对患T1DM 的青少年［13］行FMT治疗（为期1 年）。治疗后患者的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后2 h 血糖在第一次FMT后和每次FMT 后均有较大幅度的下降，血糖波动趋势逐渐趋于平稳，且在停用降糖药物的基础上，患者血糖整体呈现先下降后平稳变化的趋势，未出现不良反应。对1 例行胰岛素治疗后血糖控制不佳并伴有胃肠道症状及严重营养不良的年轻T1DM 患者行FMT［14］。FMT 治疗后患者临床反应良好，胃肠道症状缓解。FBG、HbA1c 均下降；患者与健康供者的肠道菌群组成有一定的相似性，治疗前则完全不同。营养状态改善（BMI、总蛋白、白蛋白和血红蛋白增加）。FMT 后厚壁菌显著增加。厚壁菌是一种与体重呈正相关的肠道菌群。FMT 后患者的消化道症状明显改善，血糖控制较好，肠道菌群中有益菌增加。因此对T1DM 患者行FMT 是可行的治疗方案。

2.2 FMT 治疗T2DM

2.2.1 动物实验肠道菌群和T2DM 之间的关系也已在动物模型中得到证实，因此通过采集正常小鼠粪便处理后移植到T2DM 小鼠模型中［15］，监测小鼠空腹血糖、HbA1c、测试胰岛素水平（HOMAIR，HOMA-IS 和HOMA-β）及胰腺炎症指标。结果显示FMT 治疗后T2DM 小鼠血糖及糖化血红蛋白下降、胰岛素抵抗改善及胰岛素分泌增加；FMT抑制胰腺组织慢性炎症，TNF-α 和IL-6 分泌减少，IL-10 分泌增多。结果表明FMT 可能通过减少促炎细胞因子的分泌和增加抗炎细胞因子的分泌来改善受损的胰岛，因此胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能得到缓解、炎症反应减弱。另一项研究［16］将T2DM 小鼠分为FMT 组、乳酸杆菌组（LAB）和双歧杆菌组（BIO）和对照组灌胃6 周。发现FMT、LAB、BIO 组降糖效果相似，内毒素血症略有减轻，结肠黏液层和肝小叶向正常组织发展。结果证实FMT组在胰岛细胞再生、功能性β 细胞增加和胰岛素敏感性方面具有独特的作用。糖尿病肾病（DKD）是DM 的主要并发症之一，药物干预可以抑制糖尿病肾病的进展，寻找非药物策略可以确定针对代谢性疾病的药物开发的新靶点，其中一种策略就是FMT。对BTBRob/ob（T2DM 肥胖糖尿病肾病模型）小鼠行FMT［17］，结果发现FMT 是一种安全的治疗方式，可以抑制BTBRob/ob 小鼠的体重增长，减少白蛋白尿，减少回肠和升结肠中TNF-α 的局部表达，并改善胰岛素抵抗。

2.2.2 人群实验一份案例报告［18］关于对2 型糖尿病周围神经病患者行FMT，患者合并高血压，血糖控制差，长期疼痛导致患者焦虑，行第一次FMT后患者疼痛减轻，血糖下降明显、血压和血脂明显下降，体重减轻。目前营养神经及止痛药是糖尿病神经病变治疗的主要治疗手段。患者行FMT 后未服用任何镇痛药来减轻糖尿病神经病变的疼痛。对T2DM［22］患者进行FMT，结果发现患者HbA1c、血糖和尿酸显著下降，餐后C 肽显著升高。FMT应答者在预处理粪便中具有明显更高的理研菌科和厌氧菌属的水平。患者粪便中预处理后的理研菌科和厌氧菌丰度可能作为选择T2DM 患者接受FMT 的潜在生物标志物。因此移植健康供体的粪便菌群足以改善T2DM 的糖代谢，并且FMT 改善了胰岛素抵抗，减轻了胰岛β 细胞的破坏。

二甲双胍（metformin，MET）是治疗T2DM 的基础药物，对T2DM 患者进行MET、FMT 单治疗及FMT 联合MET，评估治疗效果［20］，发现FMT 组和FMT + MET 组患者空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋，胰岛素抵抗和BMI 较二甲双胍组明显降低，但空腹血糖及糖化血红蛋白在FMT + MET 组下降更明显。FMT + MET 组尿酸、甘油三酯显著降低。FMT 后菌群的定植率高于FMT +二甲双胍组（普雷沃氏菌属和双歧杆菌属增加）；因此FMT 组及FMT+二甲双胍组通过定殖供体来源的微生物群，显著改善了T2DM 患者的胰岛素抵抗和体质指数以及菌群紊乱。

肥胖是T2DM 的一个重要危险因素，使肥胖患者（未诊断糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎或代谢综合征）服用FMT 胶囊（健康瘦型志愿者粪便提取（BMI 17.5 kg/m2））［19］。结果发现接受FMT 的肥胖患者肠道菌群慢慢接近于供体组，粪便中牛磺胆酸的水平持续下降，胆汁酸谱开始更接近于捐献者。患者未出现明显不良反应。另一项研究［21］对体质量指数≥35 kg/m2且存在胰岛素抵抗的患者行同种异体（来自健康的瘦供者）或自体FMT，在同种异体移植组和自体移植组，HOMA-IR 和临床变量无明显变化。对于菌群粪球菌、双歧杆菌、拟杆菌和罗斯氏菌增加，链球菌减少；3 个月时拟杆菌属和布劳特氏菌属增加。对于代谢物，血清犬尿氨酸降低，粪便吲哚乙酸和丁烯基肉碱升高，血清异亮氨酸、亮氨酸、癸烯基肉碱和粪便苯乙酸降低。因此通过结肠镜异体或者同体FMT 使肥胖患者肠道菌群、代谢物发生了有益变化。NG 等将肥胖T2DM［4］患者随机分配到FMT + 生活方式干预组、FMT 单独组及对照组。FMT 溶液由体健瘦型志愿者提供。结果显示FMT + 生活方式、FMT 组和对照组受试者在第24 周获得≥20%的瘦体相关菌群的比例分别为100%、88.2%和22%。与单独FMT 相比，FMT+生活方式组双歧杆菌和乳酸杆菌增加，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和肝脏硬度降低。因此将生活方式干预与FMT 相结合，可使受者的肠道菌群发生更有利的变化，并改善血脂和肝脏硬度。

饮食结构在T2DM 患者血糖控制中也扮演重要角色，SU 等［23］对T2DM 患者行FMT 治疗，比较FMT+饮食组、FMT 组及饮食对照组中的血糖控制情况。发现有益菌双歧杆菌随着研究的进行而增加，与血糖、血压、血脂、BMI 呈负相关。硫酸盐还原菌嗜胆菌属和脱硫弧菌属在治疗后明显下降，与血糖指标呈正相关。FMT 更快的改变肠道菌群，FMT+饮食治疗在控制血糖显示出比单独FMT更大潜力。

2.3 特殊人群的FMT 研究进展中国维吾尔族和哈萨克族主要生活在山区和沙漠中，其饮食是其种族群体独有［24］；对两族人群肠道菌群进行分析得出：疣微菌科、毛螺菌科和肠杆菌科是哈萨克族和维吾尔族健康人和T2DM 患者相比的3 个优势细菌家族。瘤胃菌外和毛螺菌科普遍存在于肠道菌群中，其比例可被高热量饮食改变，是T2DM的可能病因。哈萨克族T2DM 患者脱硫弧菌科和气单胞菌科水平较高。维吾尔族T2DM 患者表现出更高水平的丹毒丝菌科。

菌群测序发现中国哈萨克族糖耐量正常人群与T2DM 人群肠道菌群存在显著差异。ZHANG等［25］为确定哈萨克族人的粪便是否可以通过菌群移植治疗糖尿病，将哈萨克族正常糖耐量（KNGT）粪菌移植到db/db 小鼠，研究发现KNGT 粪便细菌成功定植于db/db 小鼠肠道，并且小鼠空腹血糖、餐后血糖、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平显著下调，而高密度脂蛋白胆固醇水平上调。肠道脱硫弧菌属和梭菌水平显著降低，粪便中黏液性阿克曼氏菌水平增加。为探讨其机制，HAN 等［26］也对2 型糖尿病小鼠模型行FMT 干预，发现拟杆菌、梭状芽胞杆菌丰度升高，螺旋菌丰度下降，粪便中的醋酸盐和丁酸盐水平显著升高，GPR43mRNA 表达和GLP-1 蛋白在结肠组织中表达增加。因此考虑FMT-KNGT 通过改变负责产生SCFAs 的细菌组成和激活GPR43/GLP-1 通路改善糖脂紊乱。考虑KNGT 的粪便细菌有可能用于治疗糖尿病患者。

维吾尔族T2DM 患者肠道菌群与正常耐糖人群也存在差异。因此WANG 等［27］将维吾尔族T2DM粪菌移植到C57BL/6 小鼠，重现糖代谢紊乱。研究表明菌群移植后损害了正常胰岛功能。FMT 提高了肠道菌群产生脱氧胆酸的能力。此外，肝脏和回肠中的维生素D 受体和回肠中的GLP-1 显著降低。维吾尔族T2DM 粪菌移植通过改变肠道菌群代谢BAs 的能力和BAs/GLP-1 通路来破坏糖代谢。

3 总结与展望

综上所述，大量的证据揭示了糖尿病与肠道菌群及其代谢物的组成、多样性和功能失衡有关。因此可以通过调节肠道菌群及其代谢物辅助治疗糖尿病。FMT 是一项新兴的、有前景的技术，可以通过调节肠道菌群及其代谢产物来改善糖尿病临床预后。

动物实验及临床实验表明，肠道菌群变化与DM 有关，肠道菌群移植可以治疗DM。虽然不能完全肯定肠道菌群移植对除艰难梭菌感染以外的疾病有效，但是人类研究的结果显示肠道菌群移植使糖尿病患者肠道菌群恢复并对临床预后产生积极影响。FMT 重建肠道菌群可能是治疗T1DM营养不良患者的新选择，并且T2DM 及有并发症患者也可以从FMT 中获得潜在的益处，甚至已经有研究延伸到特殊人群粪便对DM 的治疗效果。目前对FMT 治疗糖尿病的机制也在不断的深入，因此对FMT 的积极研究可为治疗糖尿病提供更多的依据。