基层医疗机构新型冠状病毒感染抗病毒用药建议

陈广斌 孟现民 袁静 王福祥 郑优柔 余云霓 刘映霞 卢洪洲

摘 要 尽管世界卫生组织宣布，新型冠状病毒感染（简称“新冠”）疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，我国已把新冠感染定义为“乙类乙管”传染病，但当前医疗机构包括基层医疗机构仍面临新冠感染的问题。为此，我们组织相关人员，参考药品说明书及相关文献，结合3年多救治新型冠状病毒患者的临床经验，编写此《基层医疗机构新型冠状病毒感染抗病毒用药建议》。本文介绍新冠再感染及新冠合并流感病毒重叠感染的临床特点、常用新冠感染抗病毒药合理用药要点，以及普通人群和特殊人群包括儿童、孕妇、肝功能损害、肾功能损害、免疫功能缺陷等新型冠状病毒感染患者的抗病毒用药建议，供基层临床一线医生参考。

关键词 新型冠状病毒感染 抗病毒用药 基层医疗机构

中图分类号：R512.99； R978.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）11-0037-07

引用本文 陈广斌， 孟现民， 袁静， 等. 基层医疗机构新型冠状病毒感染抗病毒用药建议[J]. 上海医药， 2023， 44（11）： 37-43.

Recommendations for antiviral drugs for novel coronavirus infection in basic medical institution

CHEN Guangbin1， MEN Xianmin1， YUAN Jing2， WANG Fuxiang2， ZHENG Yourou1， YU Yunni1， LIU Yinxia2，3， LU Hongzhou2，4

（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Infectious Diseases， the Third Peoples Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518112， China； 3. Shenzhen Center for Quality Control of Infectious Diseases， Shenzhen 518112， China； 4. National Clinical Research Center for Infectious Diseases， Shenzhen 518112， China）

ABSTRACT The World Health Organization has declared that the novel coronavirus infection （COVID-19） no longer constitutes a ‘public health emergency of international concern and China has also defined the novel coronavirus infection as a ‘Class B and B infectious disease. However， medical institutions including basic medical institution are currently still facing the treatment problem of COVID-19 infection. We compile the Recommendations for Antiviral Drugs for Novel Coronavirus Infection in Basic Medical Institution by referring to drug instructions and related literature and combining the clinical experience of treating novel coronavirus patients for more than three years. This article introduces the clinical characteristics of novel coronavirus reinfection and the overlapping infection of novel coronavirus combined with influenza virus， and the rational use of antiviral drugs commonly used in novel coronavirus infection， as well as antiviral drug recommendations for general and special populations， including children， pregnant women， patients with liver function impairment， kidney function impairment， and immune deficiency， as reference for the doctors from basic medical institution.

KEY WORDS novel coronavirus infection； antiviral therapy； basic medical institution

盡管世界卫生组织宣布，新型冠状病毒（简称“新冠”）感染疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，我国已把新冠感染定义为“乙类乙管”传染病，但当前医疗机构包括基层医疗机构仍面临新冠感染的问题。由于上一波感染后已经超过4个月，许多人体内抗体普遍降低，再加上当前流行毒株XBB免疫逃逸功能较强的情况下，对于有基础疾病的老年患者等高风险人群，仍有致病重甚至病危的风险。为此，我们组织相关人员，以国家卫生健康委员会办公厅国家中医药管理局办公室制定的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》为基准，参考药品说明书及相关文献，结合本院救治新冠感染患者的临床经验，编写此《基层医疗机构新型冠状病毒感染抗病毒用药建议》，供基层临床一线医生参考。

1 注意识别新冠再感染及新冠合并流感病毒重叠感染的临床特点

1.1 再感染

即初次感染新冠病毒后，再感染另一个新冠病毒毒株或变异株。新冠病毒再次侵犯人体，可引起发热、干咳、乏力等症状，部分感染者可出现鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉或/和味觉减退或丧失、结膜炎、肌痛、腹泻等，也有部分患者无症状。与初次感染相比，再感染的临床表现、住院率和转入ICU率无明显差异，但腹泻发生率较低（18.2% vs 9.9%）[1]。初次感染和再感染仍以咳嗽（51.6% vs 43.9%）和发热（50.0% vs 30.3%）为最常见的症状[2]。一项对新冠感染者的研究显示，二次感染会导致除首次感染外的额外健康风险，包括全因死亡率、住院治疗和广泛器官系统的后遗症[3]。

1.2 新冠病毒和流感病毒重叠感染

一项发表在《柳叶刀》的研究报告发现，与仅感染新冠病毒的患者相比，同时感染新冠病毒和流感病毒的患者需要呼吸机支持的可能性高4倍以上，死亡的可能性高2.35倍[4]。2023年发表在《病毒学》的一篇综述显示，新冠和流感合并感染的中位数百分比为4.9%；尽管新冠和流感病毒在传播性和潜伏期方面存在差异，但合并感染的患者通常表现出典型的新冠感染症状，包括（新发或持续）发热（93.2%）、咳嗽（97.6%）、（新发或加重）呼吸短促/呼吸困难（95.0%）、腹泻（93.8%）、肌痛（44.1%）和疲劳（40.3%）[5]。新冠病毒和流感病毒重叠感染最明显的并发症是急性低氧性呼吸衰竭和呼吸窘迫综合征。胸部CT检查结果显示合并感染与单例感染患者无统计学差异。在临床表现和患者预后方面，大多数研究未观察到单纯感染新冠组和合并感染组之间的显著差异。

2 常用新冠感染抗病毒药合理用药要点[6]

2.1 奈玛特韦片/利托那韦片（nirmatrelvir/ritonavir， NMV-r）

2.1.1 用法用量

1）奈玛特韦300 mg（150 mg×2片）联用利托那韦 100 mg（100 mg×1片），1次/12 h，口服给药，连续服用5 d。奈玛特韦必须与利托那韦同服。整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。漏服未超过8 h，补服1剂；超过8 h，不补服。

2）肾损伤患者 根据估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）调整剂量，其单位为mL/（min·1.73 m2）。轻度肾损伤患者（60≤eGFR<90）无需调整剂量；中度肾损伤患者（30≤eGFR<60），应将本品的剂量减少至奈玛特韦150 mg/利托那韦100 mg，1次/12 h，持续5 d；重度肾损伤（eGFR<30）患者不应使用本品，包括血液透析下的终末期肾病。

3）肝损伤患者 轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者无需调整本品剂量；重度肝损伤患者不应使用本品。

2.1.2 注意事项

1）注意eGFR与肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）的概念不同，不能以CrCl代替eGFR。CrCl很低时，eGFR仍可能>30。按2006年全国eGFR课题协作组发布的相关eGFR计算公式[7]，推荐使用网上eGFR计算器（https：//www.23bei.com/tool/603.html）。

2）只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。本品治疗期间以及治疗结束后7 d应停止哺乳。

3）本品在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

4）患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。

5）肝、肾功能正常时，因奈玛特韦/利托那韦中起相互作用的主要成分利托那韦的半衰期为（6.149±2.241）h，奈玛特韦的半衰期为（6.053±1.794）h，理论上停药后经5个半衰期，即约48 h后，利托那韦基本代谢排出，可以恢复服用NMV-r前的用药方案。国内也有经验是要求停药72 h后恢复服用NMV-r前的用药方案。

6）本药与其他药物的相互作用较多，部分药物是禁止联合应用的。建议参阅药品说明书或相关文献，或查询利物浦大学药物相互作用网站（https：//www.covid19-druginteractions.org/checker）。

2.2 莫诺拉韦胶囊

2.2.1 用法用量

成人0.8 g/次，2次/d，连续服药5 d。整粒吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼服用。若漏服本品未超过10 h，患者应尽快服药并按照正常服药方案服用下次剂量；若漏服本品超过10 h，患者无需服用漏服剂量，可按照正常服药方案服用下次剂量。患者不能通过单次服用双倍剂量（1.6 g）弥补漏服剂量。

2.2.2 注意事项

1）不建议在妊娠期使用。育龄女性应在治疗期间和最后一次服用本品后的4 d内须采取有效避孕措施。

2）基于本品对婴儿潜在的不良反应，不建议在治疗期间和最后一次服用本品后的4 d内哺乳。

3）本品对小于18岁未成年人的有效性和安全性尚不明确。

4）肾功能损害的患者无需调整本品的剂量。5）不建议对肝功能损害患者调整本品的剂量。

2.3 阿兹夫定片

2.3.1 用法用量

本品推荐剂量为成年患者5 mg/次，1次/d。空腹整片服用。

2.3.2 注意事项

1）中重度肝功能损伤患者、中重度肾功能损伤患者、曾患有胰腺炎的患者应慎用。

2）如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反转录病毒治疗，应考虑定期检查肝功能和监测乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）復制的标志物，避免用药变化可能导致的肝炎急剧恶化。

3）不建议在妊娠期和哺乳期使用。

4）注意与其他药物相互作用。本药为P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）底物及弱效P-gp诱导剂。

2.4 先诺特韦片/利托那韦片

2.4.1 用法用量

成年患者先诺特韦750 mg（2片）联用利托那韦100 mg（1片），1次/12 h，连续服用5 d。

2.4.2 注意事项

1）妊娠期间禁止使用本品。

2）尚未在18岁以下患者中开展临床研究。

3）接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。

4）本品因含CYP3A抑制剂利托那韦，需注意与其他药物相互作用。参考奈玛特韦片/利托那韦片。

2.5 氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片

2.5.1 用法用量

第1天每次600 mg（6片），1次/12 h，服用2次。第2天起每次300 mg（3片），1次/12 h，服用8次。共5 d。如果患者在正常服用药物后8 h内漏服1次剂量的本品，则应尽快服用并恢复正常的用药疗程。如果患者漏服1次剂量超过8 h，则不应再服用漏服的剂量，而应在规定的时间服用下一次剂量。不应将剂量加倍以弥补漏服的剂量。

2.5.2 注意事项

1）妊娠期间禁止使用本品。

2）本品在肝功能损伤患者中的安全性和有效性尚未确定。慎用于有活动性肝病，包括不明原因的谷草转氨酶（aspartate transaminase， AST）和/或谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平有临床意义的持续升高的患者。

3）对于肾功能不全患者，本品尚未进行该项试验且无可靠参考文献。

4）本品在18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

2.6 来瑞特韦片

2.6.1 用法用量

来瑞特韦片推荐剂量为每次0.4 g（0.2 g×2片），口服，3次/d，随餐服用，连续服用 5 d。应在首次出现症状 2 d或以内尽快使用。本品给药超过 5 d的安全性和有效性尚不明确。

2.6.2 注意事项

1）肾损伤患者 目前尚无关于肾功能损伤患者的临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。

2）肝损伤患者 目前尚无肝损伤患者的药代动力学和临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。

3）孕妇 妊娠期间不建议使用本品。考虑对妊娠妇女使用本品时，医务人员须告知妊娠妇女妊娠期使用本品的已知和潜在获益及潜在风险，且仅在确定获益大于风险时才能使用本品。

4）儿童 尚未在18岁以下患者中开展临床研究。

3 普通人群新型冠状病毒感染抗病毒用药建议

国家《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》指出，奈玛特韦片/利托那韦片、莫诺拉韦胶囊的适用人群为发病5 d以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者；阿兹夫定片用于治疗中型新冠病毒感染的成年患者[8]。国家《新型冠状病毒感染重症诊疗方案（试行第四版）》中指出：对于重症患者，若病程较短，特别是核酸载量较高（Ct值<30），也可使用上述药物[9]。目前认为，无预防新冠感染的药物。因这些药物不能阻止新冠病毒侵袭健康细胞，也无直接杀灭病毒作用，而是通过阻断病毒侵入人细胞之后，阻断病毒多聚蛋白水解过程，从而抑制病毒的复制而发挥抗病毒作用。

需注意的是，新冠核酸检测结果有假阴性发生可能[10-12]。采样时期，部位携带的病毒载量较低，采样深度、力度不足，消毒剂等物质进入标本导致扩增失败，咽拭子、采样管保存液的影响，标本储存及运输的影响，检测中仪器设备误差、操作误差，核酸提取的效率与纯度，体外诊断试剂灵敏度，试剂批间差异，病毒变异导致试剂无法检测到相应核酸片段，结果判读误差均可造成假阴性[10]。Koosha等[11]指出，RT-PCR作为诊断方法受到多种因素影响，灵敏度低（30%～60%）。相对于核酸检测，抗原检测的假阴性就更高[13-15]。其原因除了抗原检测自身特性外，还与患者自我操作方法正确与否，抗原试剂过有效期、保存条件不达标等多因素有关。

推荐意见：

1）对于经核酸或抗原检测已明确为新冠病毒感染的患者（普通人群），及早用药。可根据患者具体情况以及药物可及性选用奈玛特韦片/利托那韦片、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片、先诺特韦片/利托那韦片、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片、来瑞特韦片其中的1种，按上述常用新冠感染抗病毒药合理用药要点的剂量及疗程应用。

2）对于已明确为新冠患者的密接者、临床有相关症状者、属于重型/危重型高危人群、影像学支持新冠诊断者或出现重型/危重型早期预警指标者，虽新冠核酸或抗原检测阴性，但仍应注意核酸或抗原假阴性可能，建议转诊有条件的专科医院，必要时行肺泡灌洗液作核酸检测。一旦有核酸或抗原阳性证据，及早应用抗病毒药物。

4 特殊人群新型冠状病毒感染抗病毒用药建议

4.1 儿童

我国目前相关药品说明书及国家《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》尚无批准用于儿童（<18岁）抗新冠病毒的药物[8]。国家《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第九版）》指出奈玛特韦片/利托那韦片适用人群为发病 5 d以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12～17 岁且体质量≥40 kg）[16]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准奈玛特韦片/利托那韦片用于12～17 岁且体质量≥40 kg 且伴有高风险因素的新型冠状病毒感染青少年患者[17]。对于<12岁的儿童，辉瑞公司官方网站介绍药物处于临床试验阶段[18-19]。有文献报道对于6～17岁儿童的临床使用案例或建议，但均为个案[20-23]。根据我国相关规定，对于<18岁儿童的用药，需按超说明书用药管理：医院药事委员会备案及患者家长签署知情同意书。此外，由于奈玛特韦片含乳糖（176 mg/片），患有半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传代谢疾病的患儿不应服用此药。

文献推荐干扰素a降低病毒载量，可用于儿童新冠感染[24-25]。①干扰素a喷雾剂：鼻腔每侧1～2 喷、口咽部共8～10喷，8～10次/d，疗程5～7 d，可用于无症状感染者及上呼吸道感染患儿。②干扰素a雾化：干扰素a 20～40万IU/kg 或2～4 mg/kg，生理盐水2 mL，雾化吸入，2次/d，疗程5～7 d，多用于病情严重和肺炎等下呼吸道感染患儿。

推荐意见：

1）我国目前尚无批准用于儿童（<18岁）的抗新冠病毒的药物。对于儿童（<18岁）新冠感染，限于目前药品说明书及国家《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》规定[8]，非必要不使用抗新冠病毒药物。

2）可以试用干扰素a喷雾剂或雾化剂。

3）对于12～17岁且体质量≥40 kg且伴有高风险因素的新型冠状病毒感染青少年患者，必要时考虑超说明书用药，推荐按成人剂量给予奈玛特韦片/利托那韦片。

4.2 孕妇

莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片、先诺特韦片/利托那韦片、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片的药品说明书指出这些药均禁用于孕妇，或不建议使用。而奈玛特韦片/利托那韦片药品说明书指出，只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品；其在已进行的动物试验中，未见奈玛特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响；未见对兔胚胎-胎仔发育的影响。

推荐意见：对于孕妇，经综合评估，母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，可在患者知情同意前提下，谨慎使用奈玛特韦片/利托那韦片，常规剂量。妊娠期间不建议使用来瑞特韦片，考虑对妊娠妇女使用本品时，医务人员须告知妊娠妇女妊娠期使用本品的已知和潜在获益及风险，且仅在确定获益大于风险时才能使用来瑞特韦片。

4.3 肝功能损害患者

1）奈玛特韦片/利托那韦片 参见2.2.1。

2）莫诺拉韦胶囊 不建议对肝功能损害患者调整本品的剂量。莫诺拉韦很少经肝肾代谢及排泄。莫诺拉韦是N4-羟基胞苷（N4-hydroxycytidine， NHC）的前體药，NHC可分布至细胞中，并在细胞内经磷酸化形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC- triphosphate， NHCTP）；NHC的摄取和代谢由参与内源性嘧啶代谢的相同途径介导，代谢为尿苷与胞苷后排出体外。因此，通常认为肾功能不全或肝功能不全对莫诺拉韦或NHC 的药动学参数的影响无统计学意义。

3）阿兹夫定片 中重度肝功能损伤[ALT/ AST≥3×正常值上限（upper limit of normal， ULN），或总胆红素≥2×ULN）]患者应慎用。

4）先诺特韦片/利托那韦片 尚未开展肝功能损伤受试者的临床研究。利托那韦主要是由肝脏代谢和清除的，伴重度肝功能不全的患者不应使用本品。既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。

5）氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片 慎用于有活动性肝病的患者，包括不明原因的AST和/或ALT水平有临床意义的持续升高。

6）来瑞特韦片 临床数据显示来瑞特韦和安慰剂组发生的肝功能异常分别为11例（1.6%）和8例 （1.2%），为两项或以上肝功能检查值异常（大部分为ALT和AST升高），且严重程度大部分为1级。建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。

推荐意见：对于肝功能损害患者，尤其是重度肝损伤患者，建议选用莫诺拉韦胶囊，常规剂量；对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者，可以谨慎选用奈玛特韦片/利托那韦片、阿兹夫定片、先诺特韦片/利托那韦片、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片、来瑞特韦片。

4.4 肾功能损害患者

1）奈玛特韦片/利托那韦片 参见2.2.1。

2）莫诺拉韦胶囊 肾功能损害的患者无需调整本品的剂量。

3）阿兹夫定片 中重度肾功能损伤患者应慎用。

4）先诺特韦片/利托那韦片 本品尚未开展肾功能损伤受试者的临床研究。

5）氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片 对于肾功能不全患者，本品尚未进行该项试验且无可靠参考文献。

6）来瑞特韦片 目前尚无关于肾功能损伤患者的临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。

推荐意见：对于肾损患者，可选莫诺拉韦胶囊，常规剂量；对于轻中度肾损伤患者，可选用奈玛特韦片/利托那韦片，并根据肾小球滤过率调整使用剂量；对于轻度肾损害，可选用阿兹夫定片；对于中重度肾功能损伤，必要时谨慎选用阿兹夫定片。

4.5 免疫功能缺陷患者

实体器官移植受者新冠病毒感染的死亡风险明显高于普通人群，如肾移植、肝移植术后新冠病毒感染患者中，发生严重并发症、重型率及病死率显著高于普通人群[26-28]；相关meta 分析也证实这一观点[29-31]。一般认为与移植患者术后应用免疫抑制剂有关。相比于普通人群，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染患者感染新冠病毒后死亡风险增加69%[32]。

推荐意见：对于应用免疫抑制的患者，包括各种器官移植术后应用免疫抑制剂者，或因疾病需要而应用免疫抑制剂者，以及HIV 感染患者，建议积极应用小分子抗新冠病毒药物。必要时可根据临床需要延长抗新冠病毒药物使用时间，或者联合用药。

5 关于延长抗病毒疗程，或联合使用抗病毒药物的建议

危重型新冠感染患者中多数具有免疫系统受损，新冠病毒的排毒时间延长。排毒时间延长可能会诱导变异株出现，从而增加治疗难度或诱导疫苗免疫逃逸[33-34]。目前没有足够证据指导临床推荐使用不同药理机制抗病毒药物组合治疗，也没有数据支持将抗病毒治疗时间延长。有动物研究认为，莫诺拉韦与奈玛特韦有协同作用，能更有效地抑制新冠病毒的复制及降低动物新冠感染后的病死率[35-36]，当前对于人体联合用药的研究尚少。对于病毒留存时间较长的危重型患者，可考虑延长抗病毒疗程，或联合或序贯不同机制的抗病毒药物[37]。

推荐意见：对于病毒留存时间较长的危重型患者，如完成1个疗程抗病毒治疗后仍然有下列情况之一：①新冠核酸阳性，核酸Ct值<30；②Ct值≥30并伴有病毒性肺炎加重等征象，且病毒感染为影响病情的主要致病因素，经多学科会诊，权衡利弊并且患者知情同意后可延长抗病毒疗程，或联合或序贯不同机制的抗病毒药物治疗，如3CL蛋白酶抑制剂有奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦片/利托那韦片、来瑞特韦片等；RNA聚合酶抑制剂有莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片、氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）片等。

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