词语记忆量表对轻度认知功能障碍及阿尔茨海默病患者的临床意义

赵坤英

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、思维混乱和行为改变等，其复杂的发病机制至今尚未完全阐明。据预测，到2030 年，我国AD 的社会经济负担费用将达到5 074.9 亿美元，而在全球范围内，AD 的经济负担也在持续增加[1]。因此，对具有认知损害风险的患者进行早期诊断和干预，将有助于降低患者的社会和家庭负担。然而，根据2021 年国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）的报告，全球仍约有4 100 万AD 患者尚未被确诊。轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）是一种可能发展为AD的疾病，每年有10%～15%的MCI 患者会进展为完全性痴呆[2]。早期的MCI 患者常表现出情景记忆受损[3]，这强调了有效的记忆评估工具对于MCI 和AD 早期诊断的重要性。

AD 的诊断和评估是一个复杂而关键的过程，其中迷你精神状态检查（Mini-mental state examination，MMSE）在临床上被广泛应用。MMSE是一个简单、快速的神经心理学测试，可以评估患者的认知功能，包括注意力、记忆、语言、计算和空间定向等。然而，尽管MMSE 在诊断AD 方面具有一定的价值，但在诊断MCI 和轻度AD 时，其敏感性和特异性存在局限性。因此，寻找更有效的联合诊断工具和方法，以提高MCI 和轻度AD 的诊断准确性，是目前临床和科研工作的重要方向。

我们的研究团队自主开发了词语记忆量表[4]，其整体结构与听觉词语学习测试（RAVLT）[5]及AD评估量表[6]相似，但词语记忆量表具有更小的记忆负荷和更短的测验时间，更适合老年人群。初步研究已经表明，词语记忆量表中的延迟回忆（Wd）及延迟再认（Wr）有助于MCI 的早期识别以及MCI 与轻度AD 的鉴别。因此，本研究旨在进一步探讨词语记忆量表在老年人群中的应用价值，并对其诊断效能进行评价，以期为MCI 和轻度AD 的早期诊断提供一种简单有效的工具。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取370 例住院患者和门诊患者作为研究对象，排除词语记忆量表未完成者，共纳入研究对象270 例，其中男260 例，女10 例，平均年龄80.18 岁。受教育程度：文盲11 例，小学30 例，中学及以上229 例。根据患者的认知功能，将患者分为3 组，正常组108 例，MCI 组105 例和轻度AD 组57 例。纳入标准：有完整的基线资料、能较好地独立完成词语记忆量表、数据记录完整者（包括病史、体格检查、实验室检查及头颅影像学检查）。排除有严重听力或视力减退、癫痫、较严重的精神疾病、脑外伤或脑部手术史、抑郁、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏者。该研究符合《赫尔辛基宣言要求》的规定，全部受试者均知情同意。

1.2 诊断标准轻度AD 诊断标准：符合美国神经病学、语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病学会的诊断标准[7]，临床痴呆评定量表（Current discovery research，CDR）得分为1 分[8]。MCI 的诊断标准：主诉记忆障碍，且有知情者确认，症状持续时间超过6 个月；除记忆障碍外，其他认知功能相对完好或轻度受损；生活能力与社会功能无明显受损；CDR 为0.5 分；记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组的1.5 个标准差以下；无脑梗死灶或活动性脑血管病临床证据；不符合老年痴呆的诊断标准[9]。正常组入组标准：患者自诉无明显记忆障碍；CDR 得分0 分；日常生活能力正常。

1.3 研究方法由接受过神经心理学测验训练的5名神经内科医生使用标准化调查用语进行评估，评定者之间一致性良好，Kappa 值均＞0.8。分别采用MMSE 及词语记忆量表对受试者进行评估。MMSE量表包括：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言与视空间7 个方面，共30 项题目，每项回答正确得1 分，回答错误或不知道评0 分，量表总分为0～30 分。词语记忆量表的构成经过前期研究调整，包括声音、上学、财产、形状、天气、游戏、服务、道理、消息、力量10 个词语。检查方式：按照规定的3 种顺序呈现上述10 个词语，共进行3 次测试，每次将卡片序列呈现于受试者，间隔1s，同时，要求受试者念出卡片上的词，每次当10 张卡片呈现完毕后，让受试者在1min 内尽量回忆，称为即刻回忆；5min 后让受试者在1min 内尽可能多地回忆该10 个词语，称为延迟回忆（Wd）；随后将该10 个词语与10 个新词混合，让受试者辨认原词、新词，称为原词再认（Wr）、新词再认。答对1 词得1 分，各项总分均为10 分。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件对数据进行处理和分析。分类变量采用卡方检验，连续变量采用秩和检验或方差分析。使用灵敏度和特异性来绘制ROC 曲线，用ROC 曲线下面积（AUC）评价词语记忆量表Wd、Wr 得分在MCI、轻度AD 诊断中的应用价值。通过绘制校准度曲线对词语记忆量表评估的认知障碍者的比例与患者的实际比例进行校准。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组MMSE、Wd 及Wr 评分比较与正常组比较，MCI 组和轻度AD 组的Wd、Wr 评分明显较低（P＜0.0001）。正常组、MCI 组和轻度AD 组的MMSE 评分、词语记忆量表的Wd 和Wr 得分之间存在显著性差异（P＜0.0001），见表1。

表1 各组MMSE、Wd 及Wr 评分比较[M（P25，P75）]

2.2 ROC 曲线及最佳界值在MCI 组中，MMSE的AUC 值 为0.9596，Wd 和Wd+Wr 的AUC 值 分别为0.9374、0.9479，说明MMSE、Wd 与Wd+Wr 在预测MCI 方面表现相近，且差异均无统计学意义（P＞0.05）。轻度AD 组中，MMSE、Wd 和Wd+Wr 的AUC 值分别为0.9878、0.9673 和0.9779，说明MMSE、Wd 与Wd+Wr 在预测轻度AD 方面表现相近，且差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表2，图1、2。

图1 Wd、Wd+Wr 及MMSE 预测MCI 的ROC 曲线图

图2 Wd、Wd+Wr 及MMSE 预测轻度AD 的ROC 曲线图

表2 MCI 组与轻度AD 组AUC 值对比

MCI 组和轻度AD 组ROC 曲线界值：MCI 组MMSE、Wd 和Wr 的最佳界值分别为27 分、3 分和8 分。轻度AD 组MMSE、Wd、Wr 的最佳界值分别为26 分、3 分和7 分，见表3。

表3 各组MMSE 及Wd、Wd+Wr 得分的ROC 曲线界值的各项指标

2.3 MMSE、Wd 及Wd+Wr 对MCI 及轻度AD 诊断试验的校准分析MCI 组和轻度AD 组的校准结果提示，MMSE、Wd 和Wd+Wr 得分的P均＞0.05，说明各组之间的评分校准度良好。见表4。

表4 组间校准比较

3 讨论

面对中国人口老龄化的严峻挑战，我们迫切需要开发一种适应于中国老年人群的情景记忆的检查方法。然而，由于语言属性、社会文化水平和文化背景的差异，传统的评估情景记忆的认知测验在中国人群中的应用比较困难。因此，本研究采用了一种与RAVLT、ADAS-cog 等类似的词语记忆量表，通过对其进行修改，以适应中国人群的特殊情况。首先，我们将测验次数减少为3 次，以减轻受试者的负担。其次，我们只选取了10 个词语，这比其他量表需要记忆的词语数量少，降低了受试者的负担。最后，我们省略了繁琐的纸笔测试，使得大多数受试者15min 就可能完成测验，这使得该方法更适合大规模的群体调研，我们也期望该方法能为中国地区的轻度AD 和MCI 患者的早期发现提供帮助。

在当前的临床诊断标准下，MCI 并不等同于AD 的前驱状态。虽然MCI 患者进展为AD 的风险较高，但部分MCI 患者在实施合理的干预措施后，有可能恢复到正常的认知状态，或者其病情能够稳定并不再恶化。因此，早期识别MCI 并进行发病风险预测显得尤为重要。MMSE 评分作为最常用的全面认知筛查量表，在认知功能障碍及痴呆的筛查中应用广泛。MMSE 的评分27～30 分为正常范围，＜27 分则考虑存在认知功能障碍。然而，MMSE 的应用局限性在于其受教育程度的影响较大，对于文化程度为初中及以上的人群AD 的检出率较低。本研究中，我们使用ROC 曲线和约登指数最大值来确定检查的最佳截断点，在MCI 组中，MMSE 的界值为27 分，而在轻度AD 组中，MMSE的界值为26 分。这些界值较国内其他研究偏高，可能与本研究中的受试者的文化程度稍高有关。词语记忆量表目前未广泛应用，我们前期的研究提示[4]，在MCI 组中，Wd 得分为（1.6±1.2）分，Wr得分为（6.4±2.2）分；在轻度AD 组中，Wd 得分为（1.1±1.2）分，Wr 得分为（4.7±3.2）分。在本研究中，我们确定了MCI 组的Wd 和Wr 的最佳界值为3 分和8 分，轻度AD 组的Wd 和Wr 的最佳界值为3 分和7 分，这与前期研究结果基本一致。然而，还需要再进一步的研究中扩大样本，并纳入不同的受教育年限分组，以进一步确定最佳界值。

在认知相关研究中，情景记忆是AD 最早出现障碍且受累最严重的认知领域，对于MCI 患者，尤其是遗忘型MCI 患者具有重要临床意义。我们前期研发的评估情景记忆的词语记忆量表，在用于MCI 的识别时，具有较高的诊断准确度，其灵敏度、特异度均高于60%，且与MMSE 评分相当，为MCI的早期诊断和治疗奠定基础。本研究所示结果与国外类似情景记忆和延迟回忆的研究结果相似。Meléndez 等[10]对26 例健康老年人、17 例轻度遗忘型认知障碍患者和16 例AD 患者分别进行了两个时间点的评估，发现MCI 与AD 患者在两个不同时间点的情景记忆出现了明显下降，而健康老年人则无此现象。德克萨斯大学的Greenaway 等[11]对MCI和AD 患者进行了加利福尼亚词语学习测试，研究表明，在MCI 和AD 之间，存在一种比较好的区分方式，即：延迟回忆与全面学习。此外，本研究亦提示词语记忆量表与MMSE 关系最为密切。Knight等[12]对272 名年龄65～90 岁的健康老年人实施AVLT、跟踪测试（TMT）、MMSE 和语义流畅性测试，数据表明，在认知功能正常和AD 的人群中，记忆障碍与整体认知功能存在密切联系。

AD 相关的神经病理学变化至少在MCI/AD 诊断前10 年发生[13]，因此，对AD 临床前阶段进行干预，有望延迟甚至阻止疾病进展。近年来，一些生物标记物的早期检测，对AD 的诊断具有较好的临床意义。Abraham 等[14]报道，APOEε 携带者在向MCI 转化的5 年之前已有轻度情景记忆下降及海马体萎缩表现。Pelgrim 等[15]研究发现，tau 含量的增加与情景记忆得分、延迟回忆得分的下降有一定的关系，这也意味着在没有确诊MCI 或AD 的老年人群中，tau 负荷与情景记忆损害存在一定的联系。但鉴于现有的研究资料及文化差异等因素，研究项目拟以认知功能等神经心理学指标为基础，通过对具有认知功能障碍的个体进行遗传分析，并结合脑成像技术，构建一套成本较低、效果较好的技术体系。

我们前期开发的词语记忆量表侧重于情景记忆评价，目前使用起来较为简便，对于MCI 及轻度AD 具有较好的诊断价值，但本量表为单项测验，故在使用本量表时需要结合其他神经心理量表等临床资料，以便于做出更全面的评估。然而，本项目也存在一定的局限性，如受试者以男性为主，且缺少对词语记忆量表进行大样本的外部验证，因此，还有待进一步完善，并对其进行客观检测，使其最终能够在国内得到广泛应用。