大黄?虫丸联合恩替卡韦抗乙型肝炎性肝纤维化疗效的Meta分析

2023-07-28陈明环王咏兰马敏曾华华黄德斌

中国民族民间医药·上半月 2023年7期

陈明环王咏兰马敏曾华华黄德斌

【摘要】目的：應用Meta分析评价大黄 ?虫丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎性肝纤维化的临床疗效、应用价值及研究方向。方法：检索数据库包括知网（CNKI）、万方（WANFANG）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。检索时间范围系自建库至2022年9月。挑选出大黄 ?虫丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化的随机对照试验（RCT），应用RevMan 5.3分析软件分析。结果：文献筛选结果显示，共有8个研究被纳入，包含690例患者，观察组和对照组各有347例和343例。Meta分析结果显示，大黄 ?虫和恩替卡韦两药联用组对于乙型肝炎性肝纤维化患者血清中透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、III型胶原（PCIII）、IV 型胶原（IV-C）的改善效果优于单用恩替卡韦的对照组，除了IV型胶原（IV-C），其他三项标志物两组间差异均达到统计学显著性。结论：结果显示，大黄 ?虫丸联合恩替卡韦有良好的抗乙型肝炎性肝纤维化作用，表明大黄 ?虫丸具有抗乙型肝炎性肝纤维化作用或增强恩替卡韦抗乙型肝炎性肝纤维化作用，提示临床治疗乙型肝炎性肝纤维化时可考虑选用大黄 ?虫丸和恩替卡韦联合使用的治疗方案。

【关键词】大黄 ?虫丸；肝纤维化；恩替卡韦；乙型肝炎；Meta分析

【中图分类号】R285；R575.2 【文献标志码】A 【文章编号】1007-8517（2023）13-0086-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313021

Meta-analysis of Dahuang Zhechong Pill Combined with Entecavir on the Efficacy of Hepatitis B Liver Fibrosis

CHEN Minghuan WANG Yonglan MA Min ZENG Huahua HUANG Debin*

Department of Medicine， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China

Abstract： Objective We used Meta-analysis to evaluate the clinical efficacy， application value and research direct of Dahuang Zhechong pill combined with entecine in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. Methods Searchable databases included CNKI， Wanfang， VIP， CBM， PubMed， The Cochrane Library， and Embase. The time range of the search was set as from the establishment of the database to September 2022 by us. We selected Randomized controlled trials， which were conducted to focus on the efficacy of Dahuang Zhechong pill combined with Entecavir versus Entecavir Monotherapy in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. We used REVMAN 5.3 to analysis. Results Literature screening showed that a total of 8 studies were included， including 690 patients， 347 in the observation group and 343 in the control group. The results of the Meta analysis showed that， the effect of combination of Dahuang Zhechong and Entecavir on serum hyaluronic acid （HA）， Laminin （LN）， type III Collagen （PCII） and type IV Collagen （IV-C） in patients with hepatitis B liver fibrosis was better than that of Entecavir alone， except type IV Collagen （IV-C）， the other three markers showed statistically significant difference between the two groups. Conclusion The results showed that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir had good anti-hepatitis B liver fibrosis effect， the results showed that Dahuang Zhechong pill had anti-hepatitis B liver fibrosis effect or enhanced anti-hepatitis B liver fibrosis effect of Entecavir， it is suggested that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir should be considered in the clinical treatment of hepatitis B liver fibrosis.

Key words： Dahuang Zhechong Pill; Liver Fibrosis; Entecavir; Chronic Hepatitis B; Meta-analysis

肝纤维化是肝脏发生受损后的自我修复过程，它并不是一个独立的疾病，主要特征为细胞外基质的生成与降解的失衡从而导致其过度沉积，该病的发生可由多种肝病引起，是许多肝脏疾病持续发展过程中的一个重要病变过程，若不及时治疗，有可能发展为肝硬化和肝癌的可能［1］。其中病毒性肝炎是肝硬化和肝癌的两大主要病因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎与肝纤维化的发生和发展之间存在着紧密的联系［2］。流行病学显示：2015年，全球大概有88.7万人因乙型病毒性肝炎死亡，其中死于肝硬化和肝癌占比分别为52％和38％，我国肝硬化患者中，病毒性肝炎的占比最大［3］。大量研究［4］证实，肝炎肝纤维化是可逆的，甚至有的肝硬化在临床上也有逆转报道，故寻找更加有效的抗肝纤维化药物成为临床治疗的关键。

目前由于单纯的西医西药治疗受到疗效的限制，抗纤维化作用并不突出。有研究［5］发现，大黄 ?虫丸和恩替卡韦合用在乙型肝炎性抗纤维化方面明显优于单独服用恩替卡韦。但临床试验数据多散落，每个样本量较少，不能很好地说明其对乙型肝炎性肝纤维化的疗效。本研究广泛搜集大黄 ?虫丸联合恩替卡韦抗肝纤维化治疗乙型肝炎肝纤维化的随机对照试验，合并多个试验结果，以期为临床应用大黄 ?虫丸联合恩替卡韦抗乙型肝炎性肝纤维化提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①参与试验的患者需符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［3］中乙肝病毒感染和肝纤维化的相关诊断标准。②试验类型：RCT，语言不限。③治疗措施：两药联合使用组服用大黄 ?虫丸和恩替卡韦，对照组则仅服用恩替卡韦。④疗程不限，可根据具体治疗周期情况设置亚组分析。⑤对于年龄和性别不作限制，但需总体均衡。⑥结局指标为肝纤维四项：透明质酸（HA），层黏蛋白（LN），III型胶原（PCIII），IV型胶原（IV-C）。

1.2 排除标准 ①非RCT研究；②采用的随机方法有问题；③具体的治疗药物不符合纳入标准；④数据缺失或无法获取全文的研究；⑤伴有严重并发症，影响试验结果的研究；⑥研究对象为限定年龄段患者以及孕期，新产后妇女。

1.3 检索策略

1.3.1 数据库 [BF]知网（CNKI）、万方（WANFANG）、维普（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library、Embase。

1.3.2 检索词中文数据库相关检索词：因为大黄 ?虫丸的“ ?”在古代非此字，且用现代的输入法常打不出原字，故现代研究中多由他字代之。为了全面收集相关资料，采用高级检索，检索词为“大黄 * 虫丸”；病名相关检索词为“肝纤维化，肝硬化，乙肝，肝炎，乙型肝炎”；文献类型检索词：“随机”。

英文数据库相关检索词： “Dahuang Zhechong pill” “ dahuang zhechong pill” “ DHZCW ”； “ Liver Cirrhosis” “ Hepatic Cirrhosis” “ Cirrhosis， Hepatic” “ Cirrhosis， Liver” “ Fibrosis， Liver” “ Liver Fibrosis”； “ randomized controlled trial” “ randomized” “ placebo” “ controlled clinical trial” “ groups” “ RCT”。根据实际情况灵活组合对应的主题词和自由词，保證无文献被漏检的前提下减少过多的无效劳动。

1.3.3 检索时间建库以来至2022年9月。

1.4 文献的筛选及资料的提取提前制作文献数据提取表格，包括文献基本信息和肝纤维化四项指标，具体可见下文中的文献基本特征表。两名评价员按提前制定好的纳入和排除标准各自完成文献检索和数据整理工作，出现分歧时，需第三方参与讨论后作出决定。

1.5 方法学质量评价采用RevMan 5.3 软件自带的方法学质量评价系统。

1.6 统计学方法先在RevMan 5.3 软件中录入研究的基本信息和对应数据，以便后面Meta分析的操作。因纳入的研究中肝纤维化四项指标计量单位不统一，故采用标准化均数差（SMD）和95%可信区间（CI）进行数据描述。采用X检验判断研究间有无异质性，根据 I 2的数值来推测异质性的程度。当 P ≥0.10， I 2≤50%时，选用固定效应模型进行数据分析；相反，假设 I 2＞50%，表明研究间存在较大异质性，改用随机效应模型，显著性水准取 P =0.05。进一步使用亚组分析来探索可能存在的异质性因素。当研究数量充足的条件下，可选取典型的指标数据制作漏斗图来判断整个研究是否有发表偏移的可能性。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索获得874篇文献，应用Noteexpress查重功能去除234篇文献，进一步阅读剩余文献的题目和浏览摘要后，排除628篇非相关文献。后浏览全文剔除4篇文献，最终共计8篇文献［5-12］被纳入本次研究，纳入患者690例，观察组347例，对照组343例，详尽的检索流程和最终的检索结果如图1所示。

2.2 纳入研究的文献基本特征共纳入8篇文献，时间范围为2008～2019年，纳入的文献均采用随机分组法，仅有2篇文献［9，12］明确分配方法采用随机数字表法。两组干预措施分别为大黄 ?虫丸和恩替卡韦联合使用以及恩替卡韦单独使用，治疗周期有24和48周两种。有3篇文献［5-6，8］未列出血清中III型胶原（PC-III）的数据，其余文献均列出乙型肝炎性肝纤维化四项的所有数据，具体情况见表1。

2.3 纳入研究质量方法学评价所有的试验在随机序列产生的评价上因为均采用随机故评为低风险，各试验在分配隐藏，实施盲法，结果采用盲法等方面未交代清楚，故均评为未知风险。因为有3篇［5-6， 8］文献没有对乙型肝炎性肝纤维化四项进行全部分析，所以在不完全结局资料评价上部分给出高风险。选择性报道以及其他危险因素因为不详，故给出低分险和未知风险。具体情况如图2和图3所示。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 透明质酸（HA）分析结果纳入的8项研究中，有8项研究［5-12］列出了患者在分组治疗后的血清透明质酸（HA）的数值，异质性检验结果示 P ＜0.00 001， I 2=92%，说明纳入的研究之间有较大的异质性。选用随机效应模型，Meta分析后的结果显示：SMD=-0.85，95%CI（-1.41，-0.28）；合并效应量结果： Z =2.92， P =0.004，提示观察组和对照组在改善HA方面有统计学差异，且前者优于后者。按照治疗周期的不同（48周和24周）进行亚组分析，具体结果显示为48周组和24周组两组的异质性检验分别为 P ＝0.001， I 2＝78%和 P ＜0.00 001， I 2=95%，说明两个亚组组内异质性都较大，治疗周期的不同可能不是整体异质性较大的原因。同时，两组患者血清HA水平分别降低了0.44 μg·L-1和1.59 μg·L-1， P =0.004。经 Z 检验，两组之间的差异无统计学意义（ P =0.12），说明大黄 ?虫丸有降低血清中HA含量的作用，但随着治疗周期的延长，疗效未见明显差异，如图4所示。

2.4.2 层黏蛋白（LN）分析结果纳入的8项研究中，有8项研究［5-12］列出了患者在分組治疗后的血清层黏蛋白（LN）的数值，异质性检验结果示： P ＜0.00 001， I 2=84%，说明纳入的研究之间有较大的异质性。选用随机效应模型，Meta分析后的结果显示：SMD =-0.71，95%CI（-1.10，-0.31），合并效应量结果： Z =3.52， P =0.0 004，提示观察组和对照组在改善LN方面有统计学差异，且前者优于后者。按照治疗周期的不同（48周和24周）进行亚组分析，具体结果显示为48周组和24周组两组的异质性检验分别为 P ＜0.00001， I 2=90%和 P =0.82， I 2=0%，说明48周治疗组组内各研究异质性较大，24周治疗组组内各研究异质性较小，治疗周期的不同可能是整体异质性较大的原因。同时，两组患者血清LN水平分别降低了0.58 μg·L-1和0.91 μg·L-1， P =0.00 004。经 Z 检验，两组之间的差异无统计学意义（ P =0.34），说明大黄 ?虫丸具有降低血清LN含量的作用，但随着治疗周期的延长，疗效未见明显差异，如图5所示。

2.4.3 III型胶原（PCIII）分析结果纳入的8项研究中，有5项研究［7， 9-12］列出了患者在分组治疗后的Ⅲ型胶原（PC-Ⅲ）的数值，异质性检验结果示： P=0.62，I 2=0%，说明纳入的研究之间不存在异质性，故选用固定效应模型，Meta分析结果示：SMD=-0.93，95% CI（-1.14，-0.72），合并效应量结果： Z=8.73，P ＜0.00 001，提示观察组和对照组在改善PC-Ⅲ方面有统计学差异，且前者优于后者，存在统计学差异，如图6所示。

2.4.4 IV型胶原（IV-C）分析结果纳入的8项研究中，有7项研究［5-6，8-12］列出了患者在分组治疗后血清中 IV型胶原（IV-C）的数值，异质性检验： P＜0.00001，I 2=96%，提示研究间有较大的异质性，选用随机效应模型，Meta分析后的结果显示：SMD =-0.46，95%CI（-1.25，0.33），合并效应量： Z=1.14，P= 0.25，提示观察组和对照组在改善IV-C方面，前者优于后者，但未产生统计学差异。按照治疗周期的不同（48周和24周）[HJ1.7mm]进行亚组分析，具体结果显示为：48周组和24周组两组的异质性检验结果分别为 P＜0.00001，I2=97%和P=0.98，I 2=0%，说明48周治疗组组内各研究异质性较大，24周治疗组组内各研究异质性较小，治疗周期的不同可能是整体异质性较大的原因。同时，两组患者血清IV-C水平分别降低了0.31 μg·L-1和0.85 μg·L-1， P =0.25。经 Z 检验，两组之间的差异无统计学意义（ P =0.34），说明大黄 ?虫丸有降低血清中IV-C含量的作用，但疗效随着治疗周期的延长未产生明显差异，如图7所示。

2.5 敏感性分析纳入的4个结局指标Meta 分析结果中，透明质酸（HA），层黏蛋白（LN），IV型胶原（IV-C）三个指标分别纳入的研究间有较大的异质性，故将固定效应模型转换为随机效应模型，后作敏感性分析。血清中HA含量的meta分析结果示： I 2=92%，采用逐篇剔除法进行敏感性分析，并记录好剔除每篇文献前后的数值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有较大的异质性， P 值都＜0.05，表明结果可靠性较大；血清中LN含量的meta分析结果示： I 2=84%，采用逐篇剔除法进行敏感性分析，并记录好剔除每篇文献前后的数值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有较大的异质性， P 值都＜0.05，表明结果可靠性较大；血清中 IV-C含量的meta分析结果示： I 2=96%，采用逐篇剔除法进行敏感性分析，并记录好剔除每篇文献前后的数值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有较大的异质性， P 值都＜0.05，表明结果可靠性较大。

3 讨论

肝纤维化对于肝脏受损早期而言是一个有利的修复方式，但它也是慢性肝病转变为肝硬化甚至是肝衰竭的重要标志。中医学中无肝纤维化这一疾病名称，可归属于“臌胀”“黄疸”“肝积”等范畴。病因病机为本虚标实，肝脾肾虚损为本，痰湿热瘀血为标［13］。临床上常见的证型有肝胆湿热、肝郁脾虚以及肝肾阴虚。目前尚缺乏特异性强和高敏感的无创性检查，也没有针对性较强的抗肝纤维化治疗的有效方案。中药及中药复方剂具有多成分多靶位互补作用之特征，在改善肝纤维化疗效方面显示出明显的优势及良好的应用前景［14-15］。在临床治疗中，利用中西医的各自优势，将二者有机地结合起来，很可能给患者带来更好的效果。

肝纖维化常见的病理表现有肝细胞的减少和细胞外基质的异常沉积，可能与中医的“虚损”和“血瘀”的病机相吻合。大黄 ?虫丸出自《金匮要略》，大黄与桃仁合用共奏润血、攻瘀之效；干漆行破瘀逐痹之功；蛭虫、 ?虫、水蛭和蛴螬四味虫药具活血通路之功；芍药与地黄相配伍，补益肝肾，补血而助行血；黄芩和杏仁合用，清肺热而利肺气，以实现凉血和行血之效；最后加入甘草以调和诸药，以缓中急。整个方剂的主要功效是活血化瘀和缓中补虚，而肝纤维化中医的主要病机为“虚损生积”。虚损为正气亏虚，有研究证实正虚可体现在肝脏实质细胞的减少和功能的破坏等，血瘀为机体气血运行不畅，主要体现为肝脏细胞外基质过度蓄积和病理性血管生成。故大黄 ?虫丸的功效适用于肝纤维化的发病机理［16］。有文献［17］整理了大黄 ?虫丸部分有效成分，其中，君药大黄的主要成分大黄酸、臣药芍药的主要成分芍药苷等已被证实具有良好的抗乙型肝炎性纤维化作用，其作用机制有抗炎、抗氧化、诱导HSC（肝星状细胞）衰亡并抑制ECM（细胞外基质）的产生，为大黄 ?虫丸临床应用于治疗肝纤维化奠定了理论基础。现有研究［18-21］表明，大黄 ?虫丸抗纤维化的主要作用机制与抑制ECM的形成、促进ECM的降解、加速HSC的凋亡、抑制炎症因子表达和调控TGF-β信号表达密切相关。这为大黄 ?虫丸联合西药治疗肝纤维化提供了重要的临床参考价值，也为其在抗肝纤维化的深入研究开创了新纪元。

本研究包含了8个关于乙型肝炎性肝纤维化治疗的随机对照试验，每个试验分两组进行，其中，观察组应用大黄 ?虫丸联合恩替卡韦，对照组单用恩替卡韦。8个研究均实施随机分配，明确采用随机数字表法的有2篇［9， 12］，其余未明确交代使用的随机方法。所有研究关于实施盲法，分配隐匿和数据缺失等情况说明不详，造成纳入的研究总体文献质量一般，因而得出的结论可靠性仅供临床参考。对纳入的文献进行提取和分析后得出结果：大黄 ?虫丸联合恩替卡韦的观察组在降低血清中透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、III 型胶原（PCIII）等方面明显优于单用恩替卡韦的对照组，两组差异有统计学意义（ P ＜0.05）。而且，在降低血清中IV-C的方面二者虽然没有统计学意义（ P =0.25），但存在前者强于后者的趋势，表明大黄 ?虫丸至少具有抗乙型肝炎性纤维化作用或是增强恩替卡韦抗乙型肝炎性肝纤维化作用。HA，LN，IV-C三个指标所纳入的研究间存在较大的异质性（ I 2均＞50%），按照不同的干预周期（48周和24周）进行亚组分析，结果示：HA指标的两个亚组各有较大异质性，考虑导致HA纳入研究产生异质性的不是治疗周期的不同。对LN，IV-C两个指标进一步进行亚组分析后的结果均显示：接受48周治疗的研究间异质性较大，接受24周治疗的研究间异质性较小。考虑不同的治疗周期可能导致纳入的研究间出现较大的异质性。III 型胶原（PCIII）的meta分析结果示：研究间不存在异质性（ I 2=0%），所以没有进行下一步分析。

本研究成果的主要缺陷：① 纳入的研究整体方法学质量评价一般；② 研究中未注明具体应用的的随机性实施方案的占比较大；③ 所纳入的研究论文中均未提出盲法，分配隐藏方法等；④ 阳性结果数量偏多，无法确定是否具有选择性报告；⑤ HA，LN，IV-C等三项指标纳入的研究之间存在异质性；⑥ 纳入研究的样本量太小，较难确定是否具有发表偏移。

总之，接受大黄 ?虫丸和恩替卡韦两药合用的治疗组对于乙型肝炎性肝纤维化的治疗效果明显优于单用恩替卡韦的对照组。因此，为了提高疗效，在临床治疗乙型肝炎性肝纤维化时，本研究推荐将大黄 ?虫丸和恩替卡韦两药合用。此外，就现有临床报道分析发现，大黄 ?虫丸在适用于乙型肝炎性肝纤维化患者病因、病机、证型及病程方面的针对性还不是很强，其主要原因是临床试验中对于乙型肝炎性肝纤维化患者的证型分类还不够明确，这应该是临床上今后研究的主要方向之一。鉴于器官纤维化问题是一个广泛性概念，可发生于多个器官或脏器（如肝、肺、肾、心、脾等），而且肝纤维化的病因也不仅仅局限于乙型肝炎，还有多种病因也可导致肝纤维化（如酒精性、脂肪性、药物性等）。因此，大黄 ?虫丸针对肝纤维化的靶向性或特异性还有待深入探究。同时，该方剂中其他中药，如干漆、蛴螬、蛭虫等有效成分对于肝纤维化的治疗作用与机制尚未明确，还有更多更深入的研究需要人们去探索。为更好地指导临床应用，本研究认为在未来的RCT试验中，明确肝纤维化患者的病因病机、中医证型、积极落实分配隐藏和实施盲法、提高试验的方法学质量是今后亟待解决的首要问题。必要时，研究人员可适当延长治疗周期，观察两药合用对乙型肝炎性肝纤维化患者的长期疗效及不良反应，并通过多次动态血清中肝纤维化四项指标的数据来减少单次数据的误差。由于本研究纳入的文献方法学质量评价中有较多的未知风险，加之总体样本数量偏小，故现有结论的科学性与可靠性还不够强，在今后的研究中，研究者们需要开展更大样本、更为严谨设计、及更高质量的RCT，为大黄 ?虫丸和恩替卡韦联合应用于抗乙型肝炎性肝纤维化治疗提供更科学的数据验证。

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