黄芪甲苷治疗心力衰竭作用机制的实验研究进展

周蓓 艾钟涛 毛梦霞 谢秀芝 李思汝 姚志勇

【摘 要】  心力衰竭是一组复杂临床综合征，其死亡率居于我国城乡居民总死亡原因的首位。黄芪甲苷是中草药黄芪的主要生物活性成分之一。近年研究表明，黄芪甲苷具有治疗心力衰竭的作用。通过对国内外近10年来相关文献进行分析，发现黄芪甲苷治疗心力衰竭的作用机制主要包括调节神经内分泌系统、促进血管生成、抑制心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞能量代谢、维持心肌细胞钙稳态、抗氧化应激以及抗炎症反应等。文章就黄芪甲苷治疗心力衰竭作用机制的最新进展作一综述，以便为进一步研究和开发传统中草药提供新的方向与策略。

【关键词】  黄芪甲苷；心力衰竭；作用机制；研究进展

【中图分类号】R541.6+1   【文献标志码】A    【文章编号】1007-8517（2023）13-0053-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313012

Research Progress on the Mechanism of Astragaloside IV in the Treatment of Heart Failure

ZHOU Bei AI Zhongtao MAO Mengxia XIE Xiuzhi LI Siru YAO Zhiyong*

Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

Abstract： Heart failure is a complex clinical syndrome， and its mortality is the first cause of death in urban and rural residents. Astragaloside IV is one of the active ingredients extracted from famous Chinese Herbal medicine astragalus membranaceus. The recent study showed astragaloside IV plays an important role in the treatment of heart failure. By analysising the literature on astragaloside IV in the treatment of heart failure for nearly a decade， it was shown that astragaloside IV can regulates neuroendocrine activity， promotes angiogenesis， inhibits myocardial fibrosis， inhibits apoptosis， improves energy metabolism， maintains calcium homeostasis， fights oxidative stress and fights inflammation. This review aims to explore the latest progress of the mechanism of astragaloside IV in the treatment of heart failure， so as to provide a new direction and strategy for the further research on the treatment of heart failure and the development of traditional Chinese herbal medicine.

Key words： Astragaloside IV；Heart Failure；Mechanism；Research Progress

心力衰竭是一組复杂临床综合征，其特征是心脏无法泵出足够的血液和氧气来支持其他器官的代谢需求，引起呼吸困难、下肢水肿、乏力等，是多种心血管疾病的终末阶段［1］。全球约6400万的心力衰竭患者，随着人口老龄化等因素的影响，患病率仍正逐年增加［2］。尽管目前治疗手段多样，但心力衰竭住院率及病死率仍是居高不下［3］。目前，我国的心力衰竭发病也处于上升阶段。据《中国心血管病报告2018》显示，我国心力衰竭患病人数已达450万，其死亡率更是居于城乡居民总死亡原因的首位，心力衰竭已成为严重的公共卫生问题［4］。黄芪甲苷为羊毛酯醇形的四环三萜皂苷，是我国著名中草药黄芪的主要生物活性成分之一，且含量最高［5］。多项研究［6-8］发现，黄芪甲苷具有抗炎、抗病毒、抗氧化以及增强机体免疫力等多种药理作用。近年来，该中药生物活性成分在防治心血管疾病领域也日益受到人们关注。研究［9］发现，黄芪甲苷具有治疗心力衰竭的作用，且作用机制具有多途径和多靶点的特点。为此，本文就国内外近10年的相关文献中进行总结归纳，旨在阐明黄芪甲苷治疗心力衰竭的作用及其相关机制，以便为今后深入研究和临床治疗奠定基础。

1 调节神经内分泌系统

神经内分泌系统的异常激活在心力衰竭发生发展中起重要作用［10］。因此，近年来已将调节神经内分泌系统作为防治心力衰竭的重点策略之一［11］。崔德民等［12］研究发现黄芪甲苷治疗心力衰竭大鼠模型后，神经内分泌因子（AngⅡ、ALD和ANP）过度激活受到明显抑制，血流动力学得到明显改善，从而延缓心室重构，干预心肌梗死后并发心力衰竭。Zhang等［13］研究发现黄芪甲苷通过调节HDAC降低OxLDL诱导的神经内分泌因子BNP过度表达，改善心力衰竭预后，延长患者生命和提高生活质量。

2 促进血管生成

促进血管生成已被确定是缓解心力衰竭的有效途径，通过促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，促进血管生成，缓解心肌缺血，以促使心功能的恢复［14］。Sui等［15］采用不同剂量的黄芪甲苷灌胃心力衰竭大鼠模型，通过微血管造影分析心脏血管密度等研究方法，发现黄芪甲苷可以通过激活JAK-STAT3通路促进血管生成，从而缓解心肌缺血，减轻心力衰竭。

3 抑制心肌纤维化

心肌纤维化是心肌重构的重要环节，其特征为心脏成纤维细胞过度增殖，特异性蛋白和胶原大量沉积，导致心脏的结构异常和功能障碍，是心力衰竭发生发展的病理关键［16］。Cheng等［17］研究发现黄芪甲苷通过减轻心肌纤维化等途径来增强对急性心肌梗死后心力衰竭的心脏保护。蒋洪强等［18］采用黄芪甲苷干预慢性心力衰竭大鼠模型，发现黄芪甲苷通过抑制心肌组织中CTGF的过度表达，减轻心肌纤维化程度，改善慢性心力衰竭大鼠的心脏功能。Dai等［19］研究发现黄芪甲苷可通过抑制异丙肾上腺素诱导的心脏纤维化，改善心脏重塑和心力衰竭。魏斓等［20］研究发现黄芪甲苷可以通过AKT/GSK3-β/SNAIL信号通路抑制内皮间质转化，从而抑制心肌纤维化，减轻心力衰竭。

4 抑制细胞凋亡

心肌细胞凋亡是心肌重构中的主要原因，是心力衰竭的重要病理基础及发病机制之一［21］。研究［22］显示，心力衰竭发生发展的每个阶段都与心肌细胞凋亡有着明确相关性。胡鸣旭等［23］研究发现黄芪甲苷可保护受损线粒体，促进TERT的表达，抑制心肌细胞凋亡，保护心力衰竭大鼠的心肌细胞。李昌盛等［24］研究发现黄芪甲苷通过下调心肌组织P-Cx43表达，抑制心肌细胞凋亡，明显改善了心力衰竭大鼠的心脏功能及血流动力学指标。Zhao等［25］研究发现黄芪甲苷可以通过TLR4/NF-κB信号通路抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞，治疗心力衰竭。Liu等［26］研究发现黄芪甲苷可以抑制心力衰竭诱导的SUMO特异性蛋白酶1过表达，减少心肌细胞凋亡，改善心力衰竭小鼠的心功能。宋爱新等［27］研究发现黄芪甲苷通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路，降低心肌细胞凋亡率，改善慢性心力衰竭大鼠心肌功能。

5 改善能量代谢

心力衰竭常表现为严重的能量代谢紊乱，进而心脏能量供应不足，而这种缺乏会导致心脏泵功能障碍和全身能量代谢衰竭［28］。Lopaschuk等［29］认为靶向心脏能量代谢的途径可提高心脏效率，改善心力衰竭后的心脏功能。Dong等［30］研究发现黄芪甲苷可以通过减少无氧糖酵解和增加耗氧比來改善线粒体能量代谢功能，抑制心力衰竭的进展。Tang等［31］研究发现黄芪甲苷可以改善心力衰竭大鼠脂肪酸利用，调节能量代谢，改善心功能。张梦等［32］研究发现黄芪甲苷可以明显改善阿霉素诱导心力衰竭大鼠的心肌能量代谢。王天宝等［33］研究发现黄芪甲苷通过激活AMPK/PPARα信号通路提高心肌能量代谢，发挥改善大鼠急性心力衰竭的作用。

6 维持钙稳态

钙稳态受损是心力衰竭的一个关键特征，最常见的原因为钙离子转运蛋白、结构蛋白、离子通道以及酶的表达及功能改变，导致细胞质钙超载，肌质网内钙含量减少，影响心肌收缩力［34］。Xu等［35］研究发现黄芪甲苷可以改善心肌肌浆网Ca2+泵功能，起到心脏保护作用。Wang等［36］研究发现黄芪甲苷可挽救慢性心力衰竭大鼠的肌质网Ca2+转运功能障碍，使兴奋-收缩耦合正常化，改善心脏功能。Ji等［37］研究发现黄芪甲苷可以下调钙敏感受体和蛋白激酶C-α，维持钙稳态，恢复慢性心力衰竭大鼠的功能障碍。黄悦等［38］研究发现黄芪甲苷可能是通过下调miRNA-1的表达，参与心肌细胞中Ca2+水平的调控，进而改善心力衰竭，起到心脏保护作用。

7 抗氧化应激

氧化应激已被确定为心力衰竭发生和进展的重要病理生理学途径［39］。研究［40］表明中药单体有效成分可以通过减少氧化应激，改善心力衰竭的发生和发展。Sui等［41］研究发现黄芪甲苷可以通过Nrf2/HO-1途径对抗氧化应激来预防心力衰竭。Nie等［42］采用黄芪甲苷对慢性心力衰竭大鼠的心肌肥大进行干预，发现黄芪甲苷通过上调Nrf2表达对抗氧化应激，抑制心肌肥大，发挥心肌保护作用。Liu等［26］研究发现黄芪甲苷通过降低心力衰竭诱导的氧化应激水平，减轻线粒体损伤，抑制心室重构，从而改善心脏功能。

8 抗炎症反应

炎症反应是心力衰竭重要的病理生理学机制之一，在炎症反应中产生的各种炎症介质可以促进心力衰竭的进展和恶化［43］。越来越多的研究［44］表明，抗炎将是心力衰竭治疗中极有希望的一种治疗措施。Cheng等［17］研究发现黄芪甲苷通过抑制炎症反应等途径来增强对心力衰竭下心脏的保护。Liu等［45］研究发现黄芪甲苷通过提高SIKE表达，抑制TBK1/PI3介导的细胞凋亡和炎症，来预防心脏肥大，减少心力衰竭的发生发展。崔梁瑜等［46］研究发现黄芪甲苷对心力衰竭模型大鼠心脏具有保护作用，其机制可能与抑制心肌组织炎性反应、改善心肌微血管功能和心肌损伤有关。Shi等［47］研究发现黄芪甲苷可能通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路抑制炎症，缓解急性心肌梗死引起的慢性心力衰竭。

9 小结与展望

心力衰竭作为多种心血管疾病的终末阶段，其发病率的快速增长以及高致死率，已成为严重的公共卫生问题，当前有必要在该领域进行更深入细致的防治研究。开展中药制剂的心血管疾病防治研究已成为热点，本文就传统中药黄芪的主要生物活性成分黄芪甲苷治疗心力衰竭的作用机制展开研讨。综上，黄芪甲苷治疗心力衰竭的作用机制主要包括调节神经内分泌系统、促进血管生成、抑制心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞能量代谢、维持心肌细胞钙稳态、抗氧化应激以及抗炎症反应等。随着研究的深入，黄芪甲苷治疗心力衰竭的相关作用机制将被进一步阐明，为进一步研究和开发传统中草药黄芪提供新的方向与策略。

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（收稿日期：2022-10-12 编辑：陶希睿）