甲状腺结节药物剂型研究进展

任律凝，徐东娟，许秋祺，高明周，乔明琦，高冬梅

（1.山东中医药大学，山东 济南 250355； 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

甲状腺结节是由于甲状腺腺体局部硬度和结构发生异常而引起的肿块，其患病率占人群的20%～50%［1］。 通常大多数患者没有明显的临床表现，多于体检或因其他疾病就诊时而意外发现。

其发病机制可能与年龄、环境、遗传、自身免疫等因素有关。 各种因素影响下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈调节，促使甲状腺激素的异常释放，引起人体甲状腺滤泡变大，局部间质和周围血管的增生，局部甲状腺细胞数异常增加，最终引起甲状腺结节的产生［2］。 目前甲状腺结节的治疗方法为手术治疗、放射性核素131I 治疗以及中成药制剂［3-4］。 手术、放射性核素131I 可能造成甲状腺功能减退以及病情复发，中成药制剂使用便利、剂型稳定、疗效确切，是治疗甲状腺结节的优先选择。 现就甲状腺结节治疗剂型研究综述如下。

1 传统剂型

1.1 汤剂

汤剂是治疗甲状腺结节最常用的剂型。 目前常用汤剂主要有海藻玉壶汤、半夏厚朴汤、柴贝二陈汤等。 强雨叶［5］应用随机对照研究方法，将符合甲状腺结节诊断标准患者分别给予柴贝二陈汤和左旋甲状腺素片（优甲乐）治疗，结果柴贝二陈汤治疗效果更显著。 葛超冉等［6］发现海藻玉壶汤对甲状腺肿大模型大鼠的甲状腺系数及甲状腺组织病理形态有纠正作用，其机制可能与抑制大鼠细胞增殖有关。

汤剂可根据病情酌情加减，吸收快、药物利用度高，但汤剂煎煮麻烦且携带不便，不同的煎煮方法与储存方式都可能导致疗效的偏差。 王欢欢等［7］通过对水煎液中化学成分含量测定以及出膏率的对比，发现半夏厚朴汤现代煎煮法比古法煎煮效果更好，更有利于药效发挥。 煎煮的器具、水量、次数以及特殊的处理方式都有可能直接或间接地影响药物疗效，尚需进一步规范、完善。

1.2 散剂

甲状腺结节以肝气不疏、浊气郁结为主要病机，常治以柴胡疏肝散。 张媛凤等［8］通过对肝郁证大鼠给予柴胡疏肝散灌胃后发现，与正常组比较，治疗后大鼠血清中三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）的含量升高，促甲状腺激素（TSH）降低，说明柴胡疏肝散对大鼠神经-内分泌轴有一定的调节作用。

中药散剂起效快、操作简单且携带方便，但分散度大，刺激性强，受潮后不易保存。 临床上常用散剂一般应通过80～100 目筛，并根据药物不同化学性质而确定粉碎微量细度［9］。 目前，中药粒子设计与超微粉碎技术已在单味中药中应用［10］，但中药粉碎细度的标准以及粉碎后中药直径大小等问题需深入研究。

1.3 丸剂

丸剂是在汤剂的基础上发展而来，是临床上常用药剂剂型之一。田志平等［11］采用Meta 分析对小金丸进行评价，结果该药能提高甲状腺结节治疗的总有效率，且相对西药组安全性好，小金丸具有抗炎、镇痛、抗肿瘤等效果，其作用机制与花生四烯酸代谢有关［12］。李梦新［13］研究了贝牡莪消丸对甲状腺肿SD大鼠的影响，发现其通过影响纤维细胞生长因子、γ 干扰素的水平而起到治疗作用。

中药丸剂延长药效的同时减少不良反应，适用于慢性病治疗或病后调理。 但丸剂相比于汤剂、散剂其制作工序复杂。 熊茜等［14］通过高效液相色谱与质谱的联用技术，对市场上不同厂家、批号的小金丸进行测定，结果发现其质量均较差。 丸剂适用于长期服药患者，其保存时间长药效能缓慢释放，但长时间的放置可能会导致其药物化学成分发生改变。 中药丸剂种类繁多，使用率却不高，故应加强丸剂研发，完善其质量安全标准。

2 现代剂型

2.1 颗粒剂

颗粒剂出现于20 世纪50 年代，由散剂发展而来，是传统中药剂型现代化改革的重要形式。滕涛［15］将该院符合甲状腺结节诊断标准的60 例患者随机分为两组，观察组服用柴香散结颗粒，对照组给予夏枯草口服液，结果发现柴香散结颗粒疗效优于对照组。研究表明，化痰散结颗粒通过降低纤维细胞生长因子及增殖因子Bcl-2 的表达，抑制甲状腺肿大鼠模型甲状腺细胞的增长，减少氧化应激反应，达到治疗目的［16］。

颗粒剂具有携带方便、易于保存特点，但其疗效能否与汤剂、散剂等同，尚存在质疑［17］，不同剂量包装的颗粒剂装量差异也有所不同。 中药方颗粒剂采用共煎方式提取药液，很大程度上弥补了配方颗粒的不足，无论是在适应性、口感或是安全性上都具有更好的优势［18］。自精准医学的提出，中医药的个性化治疗成为当前诊疗模式发展的前沿。 但中药方颗粒在制备的工艺及临床运用上还欠缺，尚需进一步提升。

2.2 胶囊

胶囊剂以软胶囊、硬胶囊、肠溶胶囊等为主，广泛运用于甲状腺结节的治疗。 孟凡东等［19］用平消胶囊治疗良性甲状腺结节患者后发现，结节与甲状腺腺体均减小，TSH 降低。 另外有研究表明，单纯性甲状腺肿大鼠给予平消胶囊后，给药组T4、T3、TSH 指标有明显下降，抗甲状腺球蛋白抗体回升，达到治疗效果［20］。

胶囊剂具有掩盖药物的不良嗅味、保留药物稳定性等优势，目前胶囊剂中硬胶囊和软胶囊是应用较多的剂型。 但中药硬胶囊在制作过程中可能出现吸潮、崩解时限不合格、微生物污染等问题［21］。 新型干燥技术虽运用在软胶囊的制作上，却也存在干燥周期长等问题。 胶囊剂能很好地包裹药物，提高胃肠的吸收率，但不同材质胶囊剂的溶出率不同，对药物的吸收也存在差别。 此外，胶囊剂常用于发酵虫草菌粉类产品，陈丽华等［22］通过中药粒子设计技术改善发酵虫草菌粉与外界接触面，改善其吸湿性。 另外，对毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）的患者给予改良后发酵虫草菌粉（金水宝胶囊），能降低促甲状腺素抗体［23］。 中药粒子设计的创新研发能促进治疗甲状腺结节胶囊剂质量的提升。

2.3 片剂

片剂是将药物压成片状的固体制剂，主要以口服为主，优甲乐是目前最常用的治疗甲状腺结节的片剂。 Vermiglio 等［24］发现经优甲乐治疗后甲状腺结节患者的甲状腺细胞及细胞核的细胞数量、大小减少，达到治疗效果。 除此之外还有消瘿片、消痛散结片等，隋淼［25］发现消痛散结片能有效缩小甲状腺结节体积，在一定程度上降低甲状腺抗体的滴度，预防甲状腺功能减低的发生。

通常片剂的剂量精准、含量差异较小、质量不易改变，但片剂溶出速度较散剂等缓慢，影响其生物利用率，不同工艺制备的片剂也存在差异。 叶利春等［26］通过药效学实验和层次分析法研究活血消瘿片提取制备工艺，发现相比于工艺1 号样乙醇提取与工艺3 号样加入挥发油混合提取，工艺2 号直接加入12倍量水提方式的样品疗效最为显著，以此为后续的研究奠定基础。 目前有关甲状腺结节片剂治疗的新型工艺制备研究较少，应加大对此的研究。

2.4 口服液

口服液剂是在中药汤剂基础上发展而来，具有使用方便、存储时间久等优点。 蔺瑞银［27］将甲状腺结节术后患者分为两组，观察组给予夏枯草口服液，对照组给予优甲乐。 治疗后与对照组比较，观察组甲状腺素水平更加稳定，同时对甲状腺旁腺起一定保护作用。 此外，相关文献表明夏枯草口服液能减少患者甲状腺结节数量和结节直径，达到治疗目的［28］。

口服液吸收了中药注射剂的工艺特点，但在工艺制作上却存在选材不佳、提纯不精等问题，中药口服剂的澄清度、服用后的不良反应等对其安全性、质量标准有显著影响［29］。 根据夏枯草口服液上市后近5年内105 例不良反应临床报道，阳虚证候的患者易出现恶心、腹泻等症状，不建议使用［28］。 口服液保留了传统汤剂的特色，且发挥较好的疗效，今后在选择和使用时需严格按照临床用药标准，实现药效利用最大化。

2.5 贴剂

贴剂是指将药物通过工艺制作后形成的一种薄片状制剂，可直接黏附于皮肤表面，通过透皮吸收而起到治疗作用。 蒋霞等［30］选取60 例甲状腺结节患者，治疗组加用双侧中药敷贴，效果优于对照组。 陈亚琳［31］对良性甲状腺结节患者外敷散结消瘿贴，连续治疗3 个月，治疗后结节明显缩小。 贴剂方便快捷、操作简单，但由于中药提取不精，存在皮肤刺激与吸收不良等问题。 凝胶贴膏剂的研发不仅具有贴剂已有的优势，同时相比于以往贴剂，载药量更大、对皮肤刺激更小［32］。 但甲状腺结节凝胶贴剂未见相关报道。

3 其他治疗

除以上剂型外，还存在复方夏枯草纳米微囊等新型微囊制剂，中药滴丸、滴丸软胶囊也在迅速发展。中药滴丸是利用固体分散技术新原理制备，与传统中药制剂比较避免了利用度低、服用不便、不良反应少等缺点［33］。 除了传统的手术治疗方法，目前也借助于无水酒精注射（PEI）、激光光凝（ILP）、放射性碘消融（RFI）和微波消融（MWA）来治疗甲状腺结节［34］。另由本团队首个创立治疗甲状腺结节并防止其恶性化病变的“甲节减”外用滚珠新制剂，打破了固有剂型给药的局限性，且临床上疗效显著。但由于目前该制剂不常见，在材料的选取以及工艺技术上仍存在不足。

4 小结

甲状腺结节的治疗，主要分口服和外用两种给药途径。 对于口服制剂来说，药物服用方便，经胃肠道黏膜吸收通过血液循环作用于局部患处达到治疗效果。 但对于胃肠功能受损的患者口服给药会加重胃肠刺激，破坏胃黏膜，影响药物吸收，特别是服用量大的丸剂，易对机体产生不良反应。 另外，不同药物剂型崩解时限、治疗总效率也有所不同［35-38］，虽然外用剂型经皮肤给药避免了上述存在的问题，但外用制剂药物的溶解度、透皮吸收速度、基质材料的选择以及药物的适宜浓度都是外用贴剂所存在的问题。当前大多数治疗甲状腺结节的药物制剂研发和临床应用力度还不显著，中药制剂药材品质、炮制加工、工艺制备水平及质量监管标准等是影响制剂质量的关键因素，今后应加强治疗甲状腺结节新药制剂研发、提高疗效、缩短病程，为我国中药剂型现代化发展提供新思路和方法。