非痴呆型血管性认知障碍中西医治疗进展

王春旭，马静毅，顾 超

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

血管性认知障碍（VCI）由Hachinski 和Bowler 于1993 年首次提出，是指由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病、高血脂和高同型半胱氨酸血症等）、明显（如脑梗死和脑出血等）或不明显（如白质疏松和慢性脑缺血）的脑血管病引起的从轻度认知功能损害到痴呆的综合征，根据认知障碍的严重程度分为非痴呆型血管性认知障碍（VCIND）、血管性痴呆（VaD）及混合型痴呆（MD）［1］。 VCIND 是VCI 的早期表现，认知损害介于正常与痴呆之间，尚未达到痴呆的程度。 Rockwood 等［2］通过对一项加拿大健康与老龄化研究发现，VCIND 是最常见的VCI 形式。 有报道指出，中国卒中后认知功能障碍发生率高达80.97%，约半数VCIND 患者在5 年内会发展为痴呆［3-4］。 VCIND的高转化率使其逐渐成为大家关注的焦点。 如何实现VCIND 的早期识别及干预，对于延缓或阻止痴呆的发生有着重要的意义。 本文对近年VCIND 的中西医治疗相关研究进展综述如下。

1 西医对VCIND 的治疗

VCIND 作为VCI 的一种重要亚型，其治疗与VCI 基本一致，西医目前治疗VCI 主要在于延缓疾病的进展［5］。 常用药物有以下三类，包括脑循环改善剂、脑代谢改善剂、胆碱酯酶抑制剂。

1.1 脑循环改善剂

尼莫地平是钙离子拮抗剂的代表药物。 尼莫地平具有高度的脂溶性，通过抑制钙离子向血管平滑肌细胞的内流，进而抑制动脉平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，降低血管阻力并增加脑血流量，从而减轻脑缺血及再灌注损伤后的血管周围炎性反应［6］。杜远敏［7］对VCIND 患者在常规治疗基础上加用尼莫地平治疗12 周，发现尼莫地平能特异性结合大脑海马、皮质等与学习、记忆有关的功能区，从而改善认知功能，且无明显不良反应。

丁苯酞可有效透过血脑屏障，重建微循环，改善缺血脑区血流量，减轻脑水肿。 通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮一氧化氮（NO）和前列环素（PGI）的水平，抑制氧自由基及体内过氧化反应，提高抗氧化酶活性，保护并提高线粒体功能，并可延缓及抑制神经元凋亡、抑制炎症反应［8］。 付羽等［9］在常规神经内科治疗基础上采用丁苯酞软胶囊（观察组）连续治疗24 周后，观察组简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分均高于对照组，且两组不良反应无统计学意义，提示丁苯酞治疗卒中后VCIND 有效性显著且安全性较高。

1.2 脑代谢改善剂

奥拉西坦为脑代谢改善剂的代表药物。 奥拉西坦可有效透过血脑屏障，增加乙酰胆碱的摄取量，通过促进脑部组织对葡萄糖及氧的利用，从而增强记忆力，保护神经元。

甲磺酸二氢麦角碱（麦角碱）可有效改善神经元的代谢，通过抑制腺苷三磷酸（ATP）酶和腺苷酸环化酶的活性，减少ATP 的分解，平衡脑细胞能量，促葡萄糖氧化，增加神经元供能，从而改善神经传递功能，增加脑组织供血及对氧的利用。 美国FDA 将麦角碱评定为益智药，临床上多用以增强脑代谢。 叶广勤等［10］对81 例治疗组患者口服麦角碱类药物治疗60 d 后，证实了麦角碱可快速有效改善脑梗死所致VCIND 患者的临床症状，主要体现在记忆、定向、智力、自理能力和心理调节等方面。

1.3 胆碱酯酶抑制剂

多奈哌齐是一种具有高度选择性的胆碱酯酶抑制剂，主要作用于中枢神经系统，能够长时间抑制胆碱酯酶的活性，通过增加乙酰胆碱数目来提高记忆脑区神经传导速度，改善VCIND 患者记忆及生活能力［5］，临床发现此药有剂量效应关系。

1.4 联合用药

除了使用单一西药治疗VCIND，研究者们发现，临床上两种药物联合使用，对于改善患者认知、延缓病情进展等方面具有更好的协同作用。

徐迎春［11］使用石杉碱甲与丁苯酞联合口服治疗100 例缺血性卒中后VCIND 患者，丁苯酞抑制谷氨酸释放，减轻氧化应激和神经炎症，阻止神经元丢失和突触变性，改善脑供血供氧；石杉碱甲阻止乙酰胆碱水解，促进前扣带回连接胆碱能神经传导，通过增加乙酰胆碱浓度改善认知，两药联用对于改善患者认知功能有协同增强作用。 陶晓晓等［12］对首次发病的急性缺血性脑卒中后VCIND 患者予丁苯酞软胶囊联合尼莫地平治疗，证实了两药联用对改善认知功能障碍有确切疗效。 孙龙胤［13］对急性脑梗死伴VCIND 患者采用丁苯酞联合奥拉西坦治疗3 个月后，证实两药联用可有效提高患者认知功能障碍评分，并降低神经功能损伤评分。

2 中医对VCIND 的认识及治疗

2.1 中医对VCIND 的认识

VCIND 在中医学中并无相应病名，但根据其症状，可归属于呆症、健忘、善忘范畴。 早在《本草纲目》中便指出“脑为元神之府”，《医林改错》也提到“灵机记性不在心在脑”，“高年无记性者，脑髓渐空”。 本病的发生主要与痰、瘀、毒、虚有关。

痰浊壅阻，蒙蔽清窍，可导致本病发生。 《医林绳墨》中记载：“有问事不知首尾，做事忽略而不记者，此因痰迷心窍也”；张景岳也认识到“痰迷心窍则遇事多忘”；陈士铎在《石室秘录》中提出“痰气最盛，呆气最深”。 瘀血闭阻，脑脉不通，也与本病发生有关。 王肯堂在《证治准绳》中指出“瘀血在上，令人健忘”；《血证论》也提到“又凡心有瘀血，亦令健忘”，“凡失血家猝得健忘者，每有瘀血”。 痰与瘀相互影响，亦可加快病情发展。 刘屹等［14］认为痰瘀搏结、闭阻脑络是VCIND 的中心病理环节，并以活血化痰为法研制金龙通窍方治疗本病。

随着现代研究不断深入，除了痰、瘀之外，研究者们通过实验发现“虚”与“毒”也与本病关联密切。郭闫葵等［15］将中老年不同年龄阶段的VCIND 中医证素进行分析后发现：45～59 岁的患者病位主要在肝，病性以血虚、阴虚为主；60～74 岁的患者病位主要在心，病性以血虚、气虚和血瘀为主；75 岁以上的患者病位主要在肾和脾胃，病性以阴虚、痰湿为主。汝智娟等［16］在脑髓理论的基础上提出髓虚毒损为VCIND 的病机关键，并通过实验研究证实髓虚毒损理论的科学性。 综上研究不难发现，痰瘀互结，损伤血脉，痹阻脑络，肾亏髓虚，脑髓失养，毒损脑窍，最终导致神机失用，继而发为本病。

2.2 中药及中成药治疗

根据本病主要致病因素，目前中医对于VCIND的治疗主要以活血、化痰、解毒、补肾、填髓为基本治则，以临床常用中成药或中药自拟方对本病进行治疗及临床疗效观察。

顾超等［17］研究证实地黄益智方对于肾精亏虚兼痰瘀阻络型VCIND 患者在改善其认知功能、反应能力及临床症状上疗效显著。 朱家艳［18］用温阳通脉方治疗VCIND 患者2 个月后，与尼莫地平对照组相比，发现温阳通脉方可有效改善VCIND 患者临床症状，提高认知功能、日常生活能力，并使患者的生存质量得到一定的提升。 王庆海等［19］使用院内制剂芪参还五胶囊治疗气虚血瘀型VCIND 患者，发现此制剂不仅可提高患者的认知功能，对血流变、血脂水平也有一定改善。 黎明全等［20］用解毒益智方对照尼莫地平治疗VCIND 患者，分别于用药1 个月、3 个月、6 个月后测试认知量表，发现解毒益智方在用药6个月后改善VCIND 患者认知功能的作用最为显著。史一丰等［21］使用银杏叶提取物治疗VCIND 患者，用药24 周后患者的认知功能改善较为明显，尤其在提升执行力、注意力、延迟记忆和定向力等方面作用显著。 马文建［22］经研究证实，补脾益肾活血剂通过调节血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）以及神经毒性损伤标志物视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）的水平，改善了患者认知，延缓了VCIND 的疾病进展。

2.3 针灸治疗

研究显示，针刺可通过刺激大脑皮质建立侧支循环，增加脑血流量，改善脑循环，同时通过发挥残余神经元的作用，重建新的功能系统，刺激坏死边缘区，增加神经突触数目和密度，从而提高患者认知、记忆、生活自理能力等功能水平［23］。

于博等［24］在常规治疗基础上加用头电针治疗（观察组），发现观察组认知障碍量表评分显著提高，同型半胱氨酸（Hcy）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平较对照组显著降低。 另一项临床研究表明，通过每日3次针刺（选穴：囟会、神庭、百会、前神聪、颔厌、悬厘、率谷、曲鬓），连续治疗8 周，可使VCIND 患者的神经营养因子提高、内皮素水平降低，并降低载脂蛋白E（ApoE）、血清淀粉蛋白前β 位分解酶（BACE1）、糖基化终末产物受体可溶性片段（sRAGE）水平，从而改善脑组织代谢，提高认知功能和临床疗效［25］。孙情等［26］在VCIND 患者接受常规药物及认知功能训练基础上，每日加用电针治疗1 次（电针组），治疗4 周后发现电针组能改善脑梗死后VCIND 患者的注意力，提高认知功能及日常生活自理能力，且数字广度测验（DST）、符号数字转换测验（SD-MT）量表得分明显高于对照组。

许燕飞等［27］在认知训练的基础上选用五脏俞麦粒灸治疗VCIND，8 周后与针灸组对比发现，五脏俞麦粒灸通过温经散寒、益气固脱、益智健脑、醒脑开窍作用，可有效改善VCIND 患者的认知能力。 倪芳英等［28］对髓海不足型VCIND 患者设置麦粒灸组、电针组和吡拉西坦组，证实麦粒灸组总有效率86.7%，优于电针组和西药组，并指出麦粒灸组可能通过降低血Hcy 水平、升高叶酸含量而起效。

3 中西医结合治疗

3.1 中药联合西药治疗

吴金辉［29］将147 例患者分为研究组和对照组，在常规治疗基础上，对照组加用多奈哌齐，研究组基于对照组加用养血清脑颗粒治疗8 周，发现两组治疗前后长谷川痴呆量表（HDS）、MMSE、日常生活能力量表（ADL）的评分差异均有统计学意义（P＜0.05），潜伏期缩短、波幅增高（P＜0.01），研究组在改善VCIND患者的认知功能、提高日常生活能力方面更为显著。张现伟等［30］用六味地黄丸联合丁苯酞软胶囊治疗脑小血管病（CSVD）伴VCIND 患者，并与尼莫地平进行对照，治疗3 个月、6 个月后分别评价MMSE、MoCA评分、P300 潜伏期，证实中西药联合治疗能有效改善VCIND 患者的认知功能，尼莫地平也有一定疗效，但作用不如前者。 肖姝雲等［31］治疗肾虚髓减型VCIND患者，对照组常规服用尼莫地平，治疗组在对照组基础上，联用杞鹿健肾颗粒，共治疗6 个月，结果治疗组与对照组比较，能显著降低肾虚髓减型VCIND 患者中医证候积分、改善认知功能，其机制可能与下调细胞白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平、抑制炎症反应过度激活有关。 吴金隆等［32］以孔圣枕中丹联合多奈哌齐为治疗组、多奈哌齐为对照组治疗VCIND 患者，治疗30 d 后，两组MMSE、ADL、MoCA评分均提高，治疗组各项指标变化比对照组更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.2 中药联合针灸治疗

曾莉莉等［33］观察温胆汤加减结合杵针（百会八阵和头部河车）治疗VCIND 患者4 周，表明杵针兼合温胆汤解毒祛痰、消瘀通络，能改善患者认知评分，且高于尼莫地平组。

3.3 西药联合针灸治疗

曲冰等［23］在奥拉西坦治疗基础上针药组联合醒脑开窍针法，每日2 次（主穴为水沟、双侧内关、双侧三阴交，配穴为双侧悬钟、双侧太溪、四神聪），连续治疗4 周后，发现针药组和西药组均能改善认知，提高患者日常生活能力，但针药组效果明显高于西药组，作用机制可能与升高患者血清降钙素基因相关肽（CGRP）水平，降低视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）含量有关。 倪芳英等［34］经研究发现，子午流注纳甲法取穴联合口服吡拉西坦治疗8 周后，VCIND 患者的MoCA 评分、ADL 评分、血清Hcy 含量、血浆NO 含量及大脑中动脉搏动指数（PI）均较单纯针刺组和西药组有明显改善，且相较单纯针灸组、西药组无不良反应发生。 究其机制可能是通过降低Hcy 水平、增加NO 合成，使NO 与血浆内皮素（ET）处于平衡状态，从而扩张脑血管，增加脑血流量，发挥治疗VCIND的作用。

4 其他疗法

4.1 认知康复训练

4.1.1 传统康复

周玉兰等［35］研究表明，认知功能训练（注意力、记忆力、计算力、执行力、解决问题能力、动作训练）联合尼麦角林能提高VCIND 患者脑血流速度、改善认知障碍及生活能力。 廖思敏［36］对86 例VCIND 患者行康复训练联合针灸治疗，观察治疗前后的MoCA、ADL、中医症候评分，Hcy、叶酸水平，发现康复训练通过对患者进行听觉、视觉和触觉等方面的反复强化刺激，起到促神经细胞和突起再生、建立新的神经通路的作用，从而恢复认知功能。

4.1.2 虚拟现实技术（VR）

宋金花等［37］经临床研究发现，VR 联合常规康复认知训练对于改善VCIND 患者的认知、日常生活能力有很好疗效。 另一项研究指出，VR 和传统认知康复训练均可改善VCIND 患者高级认知功能，缩短P300 潜伏期并增高其波幅，两者联用疗效更佳，但相比较而言，VR 技术更优于传统康复法，近期效果良好，但远期疗效、复发率尚有待进一步研究［38］。

4.1.3 计算机训练

张吉青等［39］对脑卒中后VCIND 患者在常规药物及康复训练基础上辅以计算机及现实环境训练，证实计算机及现实环境训练的联合疗法可有效改善患者认知功能，提高日常生活活动能力。

4.1.4 强化视频互动训练

庞海云等［40］治疗VCIND 在常规药物及康复治疗基础上，加用强化视频互动训练（视空间、注意力、记忆力、执行力、计算力、命名能力、定向力、语言、思维逻辑等认知域的训练），治疗1 个月后发现强化视频互动训练可改善脑卒中后VCIND 患者的日常生活活动能力和认知功能，在认知功能上疗效更为显著。 原因可能在于强化视频互动训练中愉悦的音乐可刺激额回、右脑岛的记忆功能，海马旁回、杏仁核、腹侧纹状体可由不同的音乐旋律激活，从而患者的注意、记忆、表达及互动功能得以改善，颅神经活跃度也可因娱乐游戏活动得到增加，从而改善额叶血供，激活额叶功能，提高脑卒中患者的认知功能水平。

4.2 重复经颅电刺激

郑洁等［41］对30 例VCIND 患者采用高频重复经颅电刺激（rTMS）治疗6 周，证实该方法能改善认知功能和日常生活能力。 重复经颅刺激（rTMS）是近年来发展迅速的一项非侵入性脑刺激技术，其作用机制为通过脉冲磁场产生诱发电位，以改变皮质及皮质下神经元的兴奋性。 据研究表明，高频（＞1 Hz）刺激起到兴奋作用，而低频（≤1 Hz）刺激产生抑制作用。 而陈卓等［42］经Meta 分析得出结论：低频rTMS也可改善VCIND 患者认知功能，提高生活能力。

4.3 中文朗读

李文英等［43］经研究发现，中文朗读训练可改善VCIND 患者的总体认知功能，在改善患者信息处理速度、执行力、注意力、听觉记忆方面作用尤为显著。丁玉华等［44］研究也表明，对VCIND 患者采用中文朗读联合认知训练的护理干预，可有效提高患者认知水平，增强记忆力，促进肢体功能恢复。

5 小结

笔者对近年中西医治疗VCIND 的研究进行整理概括，发现西医主要通过改善大脑循环、代谢及抑制胆碱酯酶活性提高认知功能。 中医治疗VCIND 的手段较为丰富，在改善认知、延缓认知下降、提高生活质量等方面作用显著，但存在VCIND 证型分类不统一、治法不标准、疗效稳定性不确定等问题。 新的科技手段如VR、计算机技术发展势头迅猛，但因各地经济发展水平、患者及家属的受教育水平和接受度等因素，使其应用受到了一定限制。 中西医联合治疗可突破单纯西医或单纯中医治疗的局限性，通过多样化与规范化的治疗方式，延缓疾病进展，减少VCIND 患者的痴呆转化率。