盐酸戊乙奎醚注射液联合血液灌流对重症急性有机磷中毒患者症状改善及心肌酶谱水平的影响

张素杰 李登辉 马玉亮

（郑州大学第一附属医院急诊科，河南 郑州 450000）

我国每年中毒病例中急性有机磷中毒（Acute organophosphate poisoning，AOPP）占20%～50%，该病具有起病急、病情进展迅速等特点，临床表现为昏迷、抽搐、多器官水肿等[1]。有机磷可促使胆碱酯酶（Cholinesterase，ChE）大量聚集，致使胆碱能神经递质聚集，诱发神经功能损伤，副交感神经引起M样作用，可诱发严重肺水肿，促使患者呼吸衰竭甚至病死，同时炎性/氧化损伤、线粒体损伤等与病情严重程度有关[2]。血液灌流（Hemoperfusion，HP）是AOPP常见治疗方式，主要通过将血液引入灌流器（含有固态吸附），清除内/外源性毒素，以此净化血液，净化完成后将血液输回体内，以降低有机磷浓度，但单独使用时未能完全清除毒性物质[3]。盐酸戊乙奎醚（Penehyclidine hydrochloride，PCHE）属于选择性抗胆碱药物，与毒蕈碱型（Muscarinic type，M）、烟碱型（Nicotine type，N）受体结合，可缓解AOPP患者中毒症状，促使ChE活力恢复，且对心肌组织耗氧量、心率等影响较小[4-5]。本研究主要分析PCHE、HP联合应用于AOPP的临床疗效，探讨其对患者神经功能、心肌酶谱、胃肠功能的影响，为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月至2021年4月本院收治的77例AOPP患者为研究对象，随机分为单一组（n=38）和联合组（n=39）。

单一组：男22例、女16例，年龄30～53岁，平均年龄42.85±3.13岁，中毒类型：甲拌磷12例、乐果10例、辛硫磷16例。联合组：男24例、女15例，年龄31～54岁，平均年龄42.90±3.20岁，中毒类型：甲拌磷11例、乐果13例、辛硫磷15例。两组一般资料比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。研究经本院伦理委员会批准，患者及其家属知情且签署知情同意书。

纳入标准：符合AOPP诊断标准[6]；中毒时间＜24 h；ChE≤200 U·L-1。排除标准：合并其他急性疾病、严重脏器损伤者；合并其他类型中毒者；血液系统疾病等感染性疾病者；入院前心脏骤停且接受心肺复苏者。

1.2 方法

院前急救：医院收到急救指令后立即去目的地，途中需打电话指导，明确病人信息及中毒原因、农药摄入量，到达后再次核对基本信息、病症，急救车运送过程中监测患者体征、ChE，初步洗胃，建立静脉通路，到达医院后清理余毒。院前急救后单一组给予HP治疗：以股静脉为血管通路，HP血流量控制范围150～200 mL·min-1，肝素（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，规格：1 mL：5000AXa单位）首次使用剂量为70 mg，维持剂量为6～8 mg·h-1，HP终止治疗前1 h停止使用肝素，HP治疗时间为90～120 min，两次治疗间隔时间为12～24 h，治疗3 d。

联合组在单一组基础上给予PCHE（重庆华森制药股份有限公司，国药准字H20193271，规格：1 mL：1 mg）治疗，肌肉注射剂量1～4 mg，间隔4～12 h注射1次，1～2 mg·次-1，治疗3 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[7]

抢救成功情况、治疗效果，其中治疗效果包括治愈、好转、无效，治愈定义为恶心、多汗等临床症状消失，ChE活力基本恢复；好转定义为临床症状改善，ChE活力接近正常；无效定义为临床症状、ChE活力未见变化。总有效率=（治愈病例+好转病例）/总例数×100%。

1.3.2 临床症状改善时间

ChE活力恢复时间、自主意识恢复时间、胃肠障碍恢复时间[8]、住院时间。

1.3.3 神经功能

两组治疗前后使用MEB-9200K肌电诱发电位检查仪（上海聚慕医疗器械有限公司）检测腓总神经运动传导速度（Motor conduction velocity of common peroneal nerve，MCV）、感觉传导速度（Sensory conduction velocity，SCV）、F波潜伏期。

1.3.4 心肌酶谱

分别抽取两组治疗前后静脉血6 mL，3000 r·min-1（半径10 cm）离心15 min分离血清，留置于-20℃冰箱待测。优化速率法检测乳酸脱氢酶（lacLC3-Ⅱtate dehydrogenase，LDH）、磷酸肌酸激酶同工酶（Creatine kinase and creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平，上海纪宁生物提供检测试剂盒。使用ACCESS全自动微粒子免疫化学发光系统（美国贝克曼公司）检测心肌肌钙蛋白（Cardiac troponinI，cTnI）水平。

1.3.5 胃肠功能

两组治疗前后采用ELISA法检测血清二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）、瓜氨酸（Citrulline，Cit）水平，分别在清晨排尿后服用乳果糖（Lactulose，L）、甘露醇（Mannitol，M）溶液50 mL，6 h后收集黏液，采用高效液相色谱法检测L、M含量并计算L/M比值。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS24.0软件进行分析，计数资料用例或率（n（%））表示、χ2检验，计量资料以均数±标准差（±SD）表示、t检验，检验水准P＜0.05。

2 结果

2.1 临床疗效比较

单一组抢救成功36例、治愈20例、好转10例、无效6例；联合组抢救成功38例、治愈30例、好转7例、无效1例。联合组抢救成功率97.44%（38/39）与单一组94.74%（36/38）比较差异无统计学意义（χ2=0.374，P=0.541），联合组总有效率97.37%（37/38）高于单一组83.33%（30/36）（χ2=4.252，P=0.039）。

2.2 症状改善时间比较

与单一组比较，联合组症状改善时间缩短（P＜0.05），见表1。

表1 症状改善时间比较（±SD）

表1 症状改善时间比较（±SD）

注：与单一组相比，*P＜0.05。

组别 n ChE活力恢复时间 (h) 自主意识恢复时间(h) 住院时间 (d) 胃肠障碍恢复时间 (d)联合组 38 12.03±3.01* 95.32±21.77* 8.20±1.73* 3.11±0.68*单一组 36 18.72±3.22 156.43±32.14 12.54±3.18 5.01±1.03

2.3 神经功能比较

治疗前两组神经功能指标比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后两组MCV、SCV高于治疗前，F波潜伏期低于治疗前，且联合组变化幅度大于单一组（P＜0.05），见表2。

表2 神经功能比较（±SD）

表2 神经功能比较（±SD）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

时间 组别 n MCV (m·s-1) SCV (m·s-1) F波潜伏期 (ms)治疗前 联合组 38 29.36±3.78 26.35±5.73 40.16±8.38单一组 36 29.32±3.76 26.27±5.68 40.24±8.46治疗后 联合组 38 48.82±8.27*# 46.71±9.52*# 20.18±4.73*#单一组 36 40.06±8.15* 39.08±8.06* 26.57±5.25*

2.4 心肌酶谱水平比较

治疗前两组心肌酶谱水平比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后两组LDH、CK-MB、cTnI水平低于治疗前，且联合组低于单一组（P＜0.05），见表3。

表3 心肌酶谱水平比较（±SD）

表3 心肌酶谱水平比较（±SD）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

时间 组别 n LDH (U·L-1) CK-MB (U·L-1) cTnI (g·L-1)治疗前 联合组 38 255.63±55.21 43.52±10.51 1.22±0.20单一组 36 261.08±66.02 43.85±10.78 1.20±0.18治疗后 联合组 38 120.03±20.01*# 31.12±6.37*# 0.13±0.02*#单一组 36 160.64±35.56* 36.54±8.18* 0.38±0.09*

2.5 胃肠功能指标比较

治疗前两组胃肠功能指标比较无明显差异（P＞0.05）。相较于治疗前，治疗后两组DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05）；与单一组比较，治疗后联合组DAO水平、L/M降低，Cit水平升高（P＜0.05），见表4。

表4 胃肠功能指标比较（±SD）

表4 胃肠功能指标比较（±SD）

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

时间 组别 n DAO (U·mL-1) Cit (μmol·L-1) L/M治疗前 联合组 38 2.63±0.41 2.21±0.43 0.26±0.03单一组 36 2.69±0.45 2.26±0.47 0.27±0.05治疗后 联合组 38 1.51±0.33*# 11.75±1.92*# 0.08±0.01*#单一组 36 2.03±0.38* 7.38±1.46* 0.17±0.02*

3 讨论

HP可抑制有机磷农药所致炎性反应，并可吸附体内毒性物质或代谢产物，但对小分子物质（尿素、水溶性毒物）清除能力差[9-10]。PCHE可抑制脑血管持续痉挛，调节炎性介质释放，抑制氧化应激反应，并可结合HP清除体内毒物[11]。PCHE具有吸收快、选择性高、半衰期长等优点，可拮抗血管痉挛，抑制心率过快，改善呼吸功能紊乱，还可与细胞膜磷脂作用，增强膜蛋白运动能力，提升膜流动性，且对心血管系统影响较小，可保护受损心肌组织，改善其心功能[12]。本研究显示联合组、单一组抢救成功率比较无明显差异，而联合组总有效率高于单一组，且联合组症状改善时间较单一组缩短，表明联合治疗可提高治疗效果，缩短症状改善及住院时间。HP清除大量磷酰化ChE及中毒所致炎性介质，可减少PCHE用量，加快机体恢复速度。AOPP发生后有机磷直接/间接损伤心脏组织，心肌酶谱水平可反映心肌损伤程度，LDH、CK-MB、cTnI属于心肌酶典型标志物，可参与心肌组织收缩、舒张，心肌损伤时心肌细胞膜通透性增加，可促使LDH、CK-MB、cTnI水平升高[13]。本研究发现治疗后联合组LDH、CKMB、cTnI水平低于单一组，表明联合治疗可保护心肌功能，减轻心肌损伤。其原因在于PCHE可选择M1、M3、M4受体，继而减弱其对心率的影响，有效减轻心肌损伤，有利于改善心肌酶谱指标，联合HP治疗可增强清除体内毒性物质能力，改善机体血液循环，进而保护心肌功能。

部分药物治疗AOPP过程中可能引起胃肠功能障碍，延长胃肠道内农药滞留时间，促使残留农药吸收，DAO、L/M、Cit与胃肠功能有关，DAO可反映肠黏膜上皮细胞损伤、修复情况，Ci水平升高可增强免疫系统功能，L/M可反映肠道通透程度，同时AOPP患者还表现出神经受损，MCV、SCV、F波潜伏期可反映神经功能损伤情况[14]。PCHE可抑制脑组织氧化应激、炎性反应，抑制神经细胞自噬、凋亡，并可拮抗M受体抑制乙酰胆碱毒性作用，进而减轻神经细胞/神经元损伤，改善神经功能、认知功能，其作用机制与调控Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）通路有关[15]。本研究显示相较于单独使用HP治疗，联合治疗后DAO水平、L/M、F波潜伏期降低，Cit水平、MCV、SCV升高，表明联合治疗可改善神经功能、胃肠功能，其作用机制可能与PCHE抑制氧自由基生成、炎性介质释放有关，并可调节TLR4/NF-κB通路，抑制神经细胞凋亡，同时HP可能清除神经系统损伤相关大/中分子毒素，PCHE、HP共同作用可促进神经功能恢复，改善其胃肠功能。

综上所述，PCHE联合HP治疗AOPP疗效显著，可改善患者临床症状，减轻心肌损伤，改善神经功能、胃肠功能，可促进患者恢复。