丙硫菌唑合成工艺研究进展

张 羡,闫景铭,汪心想,王利民,周海峰,程绎南*

(1.河南省化工研究所有限责任公司,河南 郑州 450052;2.河南农业大学 植保学院,河南 郑州 450002)

丙硫菌唑是拜耳公司于2004年开发上市的新型三唑硫酮类杀菌剂,通过抑制甾醇前体羊毛甾醇的脱甲基化作用,干扰甾醇的生物合成,从而发挥杀菌作用。丙硫菌唑内吸性良好,作用机制独特,具有优异的保护、治疗和铲除活性,杀菌谱较广,主要用于禾谷类作物,如小麦、大麦、水稻、花生、油菜及豆类等,防治多种病害。丙硫菌唑结构式见图1[1]。

图1 丙硫菌唑结构

丙硫菌唑的杀菌性能优异,使用范围广泛,2019—2021年只有两家企业登记生产,目前国内已有15家企业获得登记,规划该产品的生产。然而,由于丙硫菌唑的生产工艺较多、路线长,合成工艺的选择对产品的质量和成本具有较大影响,有必要对丙硫菌唑的工艺研究进行系统总结,以便工艺选择时参考。

1 格氏反应构建分子主骨架工艺

以格氏反应构建分子主链骨架后,根据后续三唑硫酮结构的引入方式不同,又可分为四种工艺,对工艺控制、产品质量和收率有着不同的影响。

1.1 1,2,4-三唑合成三唑硫酮单元工艺

合成路线如图2所示[2]。该合成路线的典型特征为：以格氏反应构建分子主链骨架,通过1,2,4-三唑的亲核取代及硫的氧化,引入三唑硫酮结构。该路线的优点是步骤较少、合成简洁,但也存在明显的不足。1,2,4-三氮唑的引入,涉及氮原子反应的选择性问题。由于1,2,4-三氮唑具有两种不同的共振结构,在其引入时,会生成两种异构体,并且两种异构体的比例几乎相等,致使该步骤收率只有50%左右,严重制约着工艺总收率(20%左右),也影响中间体的分离和产品质量[5]。另外,硫氧化时反应不易控制,分离困难等。

图2 通过三唑氧化引入硫酮的工艺

1.2 肼与甲醛的反应合成三唑硫酮单元工艺

JAUTELAT等[4]保留以格氏反应构建分子主链骨架的方法,通过水合肼、甲醛及硫氰酸盐的缩合合成二氢丙硫菌唑,再通过二氢丙硫菌唑的氧化获得三唑硫酮结构。该工艺具有原料供应充沛、反应条件温和、溶剂能够有效回收套用,中间体易于分离和纯化等特点,总收率可达到53%左右[5]。该工艺的关键步骤是第三步,二氢丙硫菌唑的合成步骤,反应条件要求严格,控制不当容易坏料,会造成比较大的收率损失。另外水合肼的用量较大,需要回收套用。

1.3 肼与丙酮的反应合成三唑硫酮单元工艺

该工艺仍然保留以格氏反应构建分子主链骨架的方法,不同的是通过水合肼与丙酮的缩合合成二甲基硫酮结构,再在甲酸的存在下通过交换反应得到丙硫菌唑[6]。该工艺路线不涉及氧化步骤,具有反应条件相对温和、中间体分离容易等特点。但最后一步的反应溶剂通常为甲酸酯类化合物,其回收及单耗对成品成本具有较大影响。

1.4 三唑硫醇二聚体合成三唑硫酮单元工艺

徐萧和等[7]开发了新的合成工艺,以邻氯氯苄和巯基三氮唑为原料,通过格氏反应、氧化、取代、还原等步骤制得丙硫菌唑。该工艺的显著特点是通过巯基三氮唑二聚体引入三唑硫酮单元,取代了环合与氧化步骤,简化了工艺。该工艺所得粗品经重结晶后得到灰白色固体丙硫菌唑,总收率达60%。但巯基三氮唑二聚体需要合成,其反应的选择性需要控制,对产品成本和质量有较大影响。

2 锌试剂反应构建分子主链骨架工艺

在前述合成路线中,都使用了格氏反应。由于格氏反应理想的反应介质是乙醚,但乙醚易燃易爆,限制了其工业化应用。尽管甲苯和四氢呋喃混合溶剂可以作为反应介质来取代乙醚,但甲苯和四氢呋喃的回收套用较为繁琐。THOMAS报道了使用有机锌试剂的合成路线,如图3所示[8]。

图3 以有机锌试剂为原料的合成工艺

在一定程度上,降低了反应的危险性和溶剂回收套用问题。然而,该路线对操作仍然要求较高。虽然有机锌试剂的生成并不困难,但是其与酰氯的偶联通常在过渡金属钯盐及其络合物的催化下实现,需无氧操作;第二步环氧化物的生成使用了硫叶立德,虽然该步骤的收率较高,但反应过程中会生成具有强烈异味的硫醚副产物,对环境具有一定的潜在污染风险[9]。

该工艺合成环氧化合物中间体后,也可以通过与水合肼的反应,再在硫氰酸盐的存在下与甲醛缩合、氧化得到丙硫菌唑;也可以在硫氰酸盐的存在下与丙酮缩合后,与甲酸反应得到丙硫菌唑。

3 苯基乙酸酯构建分子主链骨架工艺

秦欣荣等[10]通过苯基乙酸酯和环丙基甲酸构建1-环丙基-2-苯乙酮分子的方法。唐利平等[11]在异丙基格氏试剂存在下,实现了苯基乙酸和环丙基甲酸酯的缩合,合成1-环丙基-2-苯乙酮类似物。类似方法应用到了丙硫菌唑的合成中。

3.1 6-硫-1,2,4-三氮-双环[3.2.0]庚烷-2,4-二烯引入三唑硫酮结构

秦永其[12]报道了2-氯苯基乙酸甲酯与氯代环丙基甲酸酯通过缩合反应得到1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮的工艺,然后再与6-硫-1,2,4-三氮-双环[3.2.0]庚烷-2,4-二烯反应直接合成得到丙硫菌唑,总收率达76.8%。该工艺是目前较为简洁的合成工艺,其中6-硫-1,2,4-三氮-双环[3.2.0]庚烷-2,4-二烯作为原材料,可通过水合肼、多聚甲醛和硫氰酸盐的缩合获得[13]。但目前还无用于工业生产的报道。

3.2 水合肼、甲醛及硫氰酸盐引入三唑硫酮结构

沈运河等[14]也报道了以2-氯苯基乙酸酯和氯代环丙基甲酸酯为原料的合成工艺,所不同的是三唑硫酮的引入方式,具体如图4所示。

图4 以2-氯苯基乙酸酯与水合肼为原料的合成工艺

该工艺首先通过2-氯苯基乙酸甲酯与氯代环丙基甲酸酯的缩合反应得到1-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)乙酮,再在二甲基硫醚和硫酸二甲酯的存在下发生环氧化反应得到2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苯基)环氧乙烷;然后,通过肼解再在甲醛和硫氰化钠存在下进行环化反应,得到二氢丙硫菌唑,最后经过氧化反应得到丙硫菌唑。该工艺可以获得纯度为99%丙硫菌唑原药,同时有效地避开了格氏反应和有机锌试剂的应用,降低了反应的危险性和难度,提高了合成收率。

4 二氢丙硫菌唑氧化工艺

目前在工业化的丙硫菌唑合成工艺中,多数涉及二氢丙硫菌唑向丙硫菌唑的转化,这一转化是一个氧化过程,需要氧化剂,如图5所示。

图5 二氢丙硫菌唑的氧化

文献报道了多种氧化工艺,较早的是使用硫黄作氧化剂,以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂回流反应,氧化收率75%左右[15]。由于DMF沸点较高且与水互溶,回收套用及后处理较为繁琐。文献开发了以三氯化铁(FeCl3)为氧化剂的方法,氧化收率可以达到80%以上,解决了以硫为氧化剂,溶剂难以回收的问题[16-17]。连续流微反应装置在氧化步骤的应用,进一步提高了反应的效率和收率[18]。尽管如此,该方法也存在一定的问题,如FeCl3废水的产生等。随着对氧化工艺认识的提高和技术革新,以空气为氧化剂的方法得以利用,氧化收率可达85%左右[19]。为溶剂的回收和后处理提供了便利,同时避免了FeCl3废水的产生。

5 展望

丙硫菌唑具有广谱杀菌特征,应用农作物范围广泛,因此,获得申请登记的企业由2019年的2个迅速增长到目前的15个,并且还有进一步增加的趋势,产品的激烈竞争将不可避免。产品成本及质量将成为产品竞争的重要因素,丙硫菌唑工艺路线的选择及优化、工艺条件的精准控制,就显得尤为重要。随着产品竞争、科技进步及生产实践的深入,丙硫菌唑合成工艺将会得到不断创新和提高。并且,随着国家对环境保护要求的提高,绿色化合成工艺将受到青睐。