恩度联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液疗效的meta分析

赵 哲, 穆培娟, 张 冬

(1.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 呼吸与危重症科,内蒙古 包头 014010;2.内蒙古科技大学包头医学院,内蒙古 包头 014040)

肺癌发病率逐年上升,病死率排在恶性肿瘤榜首[1],确诊病例逐年增加,恶性胸腔积液是肺癌常见的并发症,约有1/3的恶性胸腔积液来源于肺癌[2]。临床上表现为胸闷、气短、咳嗽,多为干咳,还会出现进行性的呼吸困难,这些都提示患者的预后较差[3]。提高患者肺癌晚期的生活质量以及延长生存期,首先要控制恶性胸腔积液的发生发展。近些年临床上常采用铂类化疗药物胸腔灌注治疗,目的是为了让铂类药物与肿瘤细胞长时间充分接触,更好发挥药物疗效。且铂类药物已被临床证实疗效确切,多数患者可耐受其不良反应,在不同类型恶性胸腔积液的治疗中都起到一定的作用。恩度是我国自主研发的抗肿瘤血管靶向药物,恩度通过破坏肿瘤中的血管结构,抑制肿瘤血管生成来削弱肿瘤生长,进而控制其并发症恶性胸腔积液的程度[4]。晚期肺癌细胞会通过播散的方式到达胸膜,之后自分泌产生血管内皮生长因子(VEGF),VEGF会刺激内皮细胞增生,提高血管的通透性,诱导胶原酶的表达[5]。VEGF与其受体结合,通过相关酶原活化后,并引起信号级联反应和血管生成,研究证明恩度可以抑制血管内皮细胞迁移,破坏血管结构,调节肿瘤细胞表面的VEGF和诱导凋亡等作用,进而抑制肿瘤血管生成[5]。本文通过检索恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的相关临床研究,逐层筛选,选用胸腔灌注治疗且病理确认为肺癌的研究,系统评价其临床疗效、安全性及不良反应发生率,以便帮助临床治疗时可以有更多循证医学证据的支持,更好地服务于医生和患者。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、The Cochrane Library和Embase。中文检索词包括“恩度”、“重组人血管内皮抑制素”、“胸腔积液,恶性”、“随机对照”、“随机”。英文检索词包括“Endostar”、“cisplatin”、“malignant pleural effusion”、“randomized controlled”。检索时限为建库至2022年5月。中文检索策略为“肺癌”、“恩度”或“重组人血管内皮抑素”、“顺铂”、“胸腔积液,恶性”、“随机对照”或“随机”;英文检索策略为“malignant pleural effusion”、“Endostar”、“cisplatin”、“randomized controlled”。以知网为例:SU%=(’恩度’+’重组人血管内皮抑制素’)AND SU%=(‘胸腔积液,恶性’)AND SU%=(‘顺铂’)AND AB=(‘随机对照试验’+‘随机’)。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 纳入符合以下标准的所有文献:①研究类型:国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否使用盲法;②研究对象:A.经细胞学或病理学确诊为肺癌的患者且胸腔积液中发现恶性肿瘤细胞;B.在进行研究治疗前1个月未接受其他胸腔内药物治疗;C.肝肾功、心功能无明显异常;D.未合并严重感染;E.无化疗禁忌证。③干预措施:对照组为顺铂单药物胸腔内灌注治疗,试验组为恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗。④评价指标:主要结局指标:按照1980年世界卫生组织关于胸腔积液治疗疗效评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定以及疾病进展[4]。总体有效率(ORR)为(CR+PR)/总例数×100%。其他指标包括生活质量改善及不良反应。

1.2.2排除指标 ①不符合纳入标准的文献;②非中、英文文献;③免疫学研究、动物或细胞实验、描述性研究以及药物代谢与动力学研究等;④信息缺失或不全而无法提取数据的文献;⑤该研究分组近1个月内进行过其他药物的胸腔灌注如:抗肿瘤药物、生物制剂或者硬化剂;⑥给药方式不是胸腔灌注治疗;⑦非肺部恶性肿瘤导致的胸腔积液;⑧评价指标不一致,对照不一致或者没有对照的文献。

1.3文献筛选、资料提取和文献质量评价 由2名研究者共同筛选文献、提取资料,筛选及提取资料时独立完成,待完成后对比结果,遇到不一致时则与第三位研究者共同讨论决定。文献筛选时先导入Endnote阅读文献标题及摘要,排除明显不相关文献后,剩余文献下载并阅读全文,利用Endnote将排除的文献分组并标记排除原因。采用自制电子表格整理提取文献研究数据,主要内容包含纳入研究的一般资料,比如第一作者、发表年份和研究方法等,对照组和试验组的例数和具体的干预措施,研究对象的临床表现以及结局指标等。由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险[6]。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结局指标采用相对危险度(RR)为效应指标以及95%可信区间(CI)评价研究结果。采用χ2检验分析各文献数据的异质性,采用I2对研究的异质性进行定量分析。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型进行meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%),采用随机效应模型进行meta分析,排除明显临床异质性后,进一步采用亚组分析或敏感分析等方法分析异质性来源。采用漏斗图进行发表偏倚分析,利用Stata 15.0使用Egger检验法进行发表偏倚定量分析,以P<0.05表示存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 最初检索出文献共389篇,按排除标准排除文献,最终纳入文献12篇,文献筛选流程见图1。

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 共纳入12项研究[7-18],共728例患者,纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入临床研究的一般特征

纳入的12项随机对照研究均使用随机分组的方法,数据完整可以使用,其中使用随机数字表法6篇,具体方法未提及6篇。所有研究均未描述是否实施盲法,其他偏倚来源不清,见图2～3。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图3 偏倚风险总图

利用RevMan 5.3绘制漏斗图,漏斗图显示大部分点位分居基线两侧,对称性较好,提示纳入的研究偏倚较小,见图4。

图4 试验组与对照组ORR的发表偏倚漏斗图

通过Stata 15.0 Egger检验后,结果显示:P=0.288>0.05,提示无显著发表偏倚。

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率 对纳入的12项研究进行异质性检验,结果显示纳入的研究(P=1.00,I2=0%),无明显异质性,所以采用固定效应模型合并研究。结果显示,试验组的总有效率明显高于对照组[RR=1.62,95%CI(1.45～1.81);Z=8.48,P<0.05],见图5。

图5 恩度联合顺铂(试验组)与顺铂(对照组)总有效率比较的森林图

2.3.2生活质量改善情况 12项研究中9项研究的结局指标中有对生活质量改善的描述,对该9项研究进行异质性检查,9项研究(P=1.00,I2=0%)无明显异质性,所以采用固定效应模型合并研究,结果显示,试验组的生活质量改善率明显高于对照组[RR=1.68,95%CI(1.44～1.96);Z=6.60,P<0.05],见图6。

图6 恩度联合顺铂(试验组)与顺铂(对照组)生活质量改善率比较的森林图

2.3.3不良反应发生率 分别对白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、消化道反应、心率失常、肝功异常、肾功异常、乏力等主要不良反应进行meta分析。结果显示,试验组心率失常、肝功异常等不良反应的发生率高于对照组(RR>1),而试验组白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、消化道反应及乏力均低于对照组,但两组差异均无统计学意义,见表2。

表2 主要不良反应发生率meta分析结果汇总

3 讨 论

晚期肺癌患者常合并恶性胸腔积液,其发病机制目前尚未统一,早期认为肿瘤细胞通过淋巴管或者压迫淋巴通路而导致淋巴循环受阻,进而导致胸腔产生积液。现有研究表明调节性T细胞(Tregs)和肿瘤细胞介导的免疫抑制是胸腔积液恶性进展的主要原因[19],通过抗细胞程式死亡配体-1(PD-L1)药物干预发现, 肿瘤来源外泌体(TEX)介导的促肿瘤作用依赖于PD-L1, 外泌体上的PD-L1表达通过降低CD8+T细胞比例最终促进了胸腔积液的产生[20]。一旦恶性胸腔积液产生,就会出现或加重胸闷、气短、咳嗽等,且多为干咳,还会出现进行性呼吸困难,如果患者先前有上述症状,就会加重其表现,这往往导致肺癌晚期患者生活质量及预后差[3]。

如何积极有效控制恶性胸腔积液的发生发展就显得尤为迫切和重要,针对胸腔积液的手段并不丰富,临床上常规利用利尿剂及穿刺抽取胸腔积液,虽然可短暂缓解患者气短等症状,但收效甚微,只是对症治疗,由于不是病因治疗,胸水很快再次产生,反复穿刺抽液,对患者和医生都是不小的考验,反复的穿刺不仅会使穿刺效果变差,还会增加气胸、感染等风险,使患者病情加重。手术治疗有胸膜切除术和固定术,术后不良反应较多,对患者来说不能接受,耐受性较差,一般不考虑。放化疗等相关治疗对于恶性胸腔积液不敏感,效果不理想。目前临床上主要应用一种或多种药物联合胸腔内灌注治疗,同时通过胸腔穿刺或置管来引流胸腔积液,前者通过药物与肿瘤细胞长时间充分接触,更好发挥药物疗效,抑制肿瘤生长。其中恩度是我国自主研发的抗肿瘤血管靶向药物, 通过破环肿瘤组织的血管来间接抑制肿瘤细胞生长,近期研究发现恩度可重建肿瘤组织的血管系统,也能起到抑制肿瘤细胞增殖的作用[1]。而顺铂作用于肿瘤细胞DNA复制过程,对细胞膜上的结构也有破坏作用,以此来抑制癌细胞的生长[21-22]。恩度与顺铂联合刺激胸膜粘连和纤维化可减少胸水的产生,缺点是不当使用有可能引起胸膜广泛粘连,部分患者还可能导致对化疗药物产生一定的耐药性[22]。

本研究通过系统检索相关文献,利用相关软件进行meta分析恩度联合顺铂对肺癌合并恶性胸腔积液的疗效及预后,共纳入12篇文献,共728例患者,恩度联合顺铂组的总有效率均高于顺铂组,在能提取到生活质量改善数据的9篇文献中,恩度联合顺铂组的生活质量改善率均高于顺铂组,两组不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级,无严重不良反应,不增加不良反应率,这些可对恩度的使用提供一些参考价值。但本研究也存在很多局限性:①纳入的研究有6篇未描述具体的随机方法,所有研究均未描述是否实施盲法,其他偏倚来源不清;②纳入的研究都来源于国内的临床试验,而缺少国外的多中心临床实验,所代表人群较为局限;③纳入的研究缺乏对患者生存期影响的数据,只展现了近期疗效;④因为检索的文献阴性结果缺少,只涉及公开发表的文献,可能存在扩大疗效等不利因素对试验结果产生影响。本研究存在部分局限性,如果后续有相关的国内外高质量随机对照临床试验出现,将会为肺癌合并恶性胸腔积液提供更多的临床策略及依据,也为其临床用药提供建议和指导。

恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液的效果优于顺铂单药组,联合治疗对比顺铂单药治疗能提高总有效率以及患者的生活质量,且总体不增加不良反应的发生率。