胃癌合并脑梗死的临床特点及危险因素分析

王英南,赵 琦,白海威,武丹娜,魏金梅,李省江,李锐凌,张瑞星

(1.河北医科大学第四医院 消化内科,河北 石家庄 050000; 2.清河县中心医院 消化内科,河北 邢台 054800; 3.河北医科大学第四医院 神经内科,河北 石家庄 050000; 4.平乡县人民医院 内分泌科,河北 邢台 054500; 5.平乡县人民医院 神经内科,河北 邢台 054500)

胃癌(gastric cancer, GC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,发病率居所有恶性肿瘤的第5位,病死率居第4位,严重威胁着人们的生命健康[1]。中国更是GC大国,据2020年研究数据表明,中国每年新发病例45.7万,死亡病例30.0万,无论发病人数还是死亡人数,均居全球第一,防控形势严峻[2]。GC所伴随的并发症多种多样,常见的并发症包括消化道出血、贲门或幽门梗阻、穿孔等,而少见的并发症包括脑梗死(cerebral infarct, CI)、非细菌性血栓性心内膜炎、乳糜胸等[3-4]。其中CI在GC患者中的发病率逐年升高,胃癌合并脑梗死(gastric cancer-related stroke,GCS)不仅严重降低患者的生活质量,也会影响GC的针对性治疗,降低患者的生存率。

CI又称缺血性脑卒中,是因脑部血液供应障碍,缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化,已成为现代社会致死和致残的最重要中枢神经系统血管事件。目前,随着癌症发生率及生存率的不断增加,血栓栓塞事件,包括CI的风险也不断上升。有相关研究发现,高达15%的癌症患者可能患有CI[5]。此外,CI患者恶性肿瘤的发生率也比正常人高[6]。有趣的是,在恶性肿瘤的早期,发生CI的风险更高[7]。本研究通过探究GCS患者的临床特点,并进一步分析影响GC患者发生CI的危险因素,旨在针对特定人群进行早期预警及干预,预防及降低GCS的发生。

1 资料与方法

1.1病例选择 纳入2014年1月至2019年12月在河北医科大学第四医院确诊并在诊治过程中新发脑梗死的GC患者(GCS组)42例,并选取同期就诊并在诊治过程中未出现过新发脑梗死的GC患者(对照组)84例。GC患者全部经病理明确诊断为腺癌,其中GCS患者均为确诊GC后在诊治过程中突然出现肢体无力、麻木、言语不清等局灶性神经功能缺损的症状和体征,经头颅电子计算机断层扫描(computer tomography,CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)证实颅内有可以解释症状的新发病灶,CI的诊断符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南。GC未合并CI患者均在河北医科大学第四医院确诊GC,并可以追溯随访到完整的肿瘤诊疗史,确保在GC治疗过程中无新发CI。排除标准:①颅内原发性恶性肿瘤及颅内继发转移恶性肿瘤患者;②合并其他部位肿瘤;③合并脑出血、脑脓肿、放射性脑病、脑炎等颅内有异常信号的疾病;④病情严重濒亡;⑤GC确诊并临床治愈后,超过5年无复发转移患者;⑥合并其他严重并发症。本研究通过医院伦理委员会批准,患者及其家属知情同意。

1.2方法 收集所有患者确诊GC时的一般人口学资料、实验室常规检查、肿瘤学资料。一般人口学资料包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史(既往空腹血清胆固醇水平≥200 mg/dl或低密度脂蛋白胆固醇水平≥140 mg/dl)、冠心病病史、吸烟史、饮酒史、既往CI病史等。实验室常规检查包括血常规、凝血功能及肿瘤标记物(包括CEA、AFP、CA-199及CA-724)等。肿瘤学资料包括肿瘤部位、分期,以及GC确诊后至最后一次随访期间的GC治疗史(包括手术史、放疗史、介入史、化疗史及靶向治疗史)等。

2 结 果

2.1GCS患者临床特点 本研究共收集42例GCS患者,其中男性34例,女性8例,年龄47～86岁,平均年龄(67.14±8.15)岁,所有GC患者病理类型均为腺癌。CI发生在GC诊断后的0～985 d,中位发病时间为38 d,其中CI发生在GC诊断后的1个月内17例(40.5%),CI发生在GC诊断后6个月内27例(64.3%)。38例(90.5%)患者CI发生前存在1个或几个CI危险因素,包括高血压病史、糖尿病病史、冠心病史、高脂血症史、既往CI病史、吸烟史及饮酒史等。所有患者均是在GC诊治过程中突然起病,表现为单侧或双侧肢体活动不利22例(52.4%),表现为言语不利11例(26.2%),出现麻木等感觉障碍7例(16.7%),出现嗜睡、谵妄等意识障碍3例(7.1%)。起病时美国国立卫生研究院卒中量表(nationalinstitution health stroke scale,NIHSS)评分为1～25分。头颅MRI提示颅内多个病灶、多部位受累22例(52.4%)。因CI后续未再进行GC的针对性治疗25例(59.5%)。

2.2影响GC患者发生CI的危险因素

2.2.1 一般人口学资料 GCS组高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史及既往CI病史比例高于对照组(P<0.05),而性别、年龄、冠心病病史、吸烟史、饮酒史等差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组一般人口学资料比较[例(%)]

2.2.2实验室指标 GCS组血浆凝血酶原时间(plasma thrombin time,PT)、D-二聚体(D dimer,D-D)及糖类抗原199(carbohydrate antigen199,CA-199)高于对照组,而血红蛋白(hemoglobin,HGB)低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组白细胞(white blood cell,WBC)计数、中性粒细胞计数(neutrophil count,NEUT)、血小板计数(platelet count, PLT)、红细胞(red blood cell,RBC)计数、平均血小板体积(MPV)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)及糖类抗原724(carbohydrate antigen 724, CA724)差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2～3。

表2 两组血常规、凝血功能比较

表3 两组肿瘤标记物比较

2.2.3肿瘤学资料 GCS组手术史及化疗史比例低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),而两组肿瘤部位、分期、放疗史、介入史、化疗周期以及是否联合靶向药物差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组肿瘤学资料比较

2.2.4影响GC患者发生CI的危险因素 以GC患者发生CI为因变量,将两组差异有统计学意义的因素(包括高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史、既往CI病史、HGB、PT、D-D及CA-199)为自变量,引入多因素Logistic回归分析,结果显示:既往CI病史是GC患者发生CI的独立危险因素,见表5。

表5 多因素分析影响胃癌患者发生脑梗死的危险因素

3 讨 论

GC被认为是最易形成血栓的肿瘤类型之一,肿瘤细胞不仅可直接刺激血栓形成,还可通过促凝活性的增高及抗凝活性的降低导致血液凝固增强,从而引起癌症相关血栓的形成[8-9]。有学者进行尸解研究发现,约14.6%的肿瘤患者存在脑卒中,其中7%为缺血性。近年来,GC患者CI的发病率逐年上升,迫切需要了解GCS患者的临床特点以及影响GC患者CI的危险因素,以针对特定人群进行早期预警及干预,降低GCS的发生率。本研究发现GCS患者中位发病时间为38 d,其中40.5%的患者CI发生在GC诊断后的1个月内,64.3%的患者发生在GC诊断后6个月内。有研究表明,确诊恶性肿瘤后发生CI的高峰在6个月以内[10]。与此相同的是,Saito等[11]研究发现,癌症患者在确诊癌症后的1～3个月内患CI及脑中风的风险升高。Majmudar等[12]研究共纳入612例GC和急性静脉血栓栓塞患者,这些患者从癌症诊断到静脉血栓形成的中位时间为14周(3～44周),提示在恶性肿瘤活跃期CI风险增加。因此在确诊GC后的6个月内,尤其是1个月内,应高度警惕CI的发生,积极采取相应的预防措施,如纠正贫血、改善营养状况、治疗传统脑卒中相关疾病等,以避免GCS的发生[13]。

本研究中GCS组90.5%的患者CI发生前存在1个或几个脑卒中危险因素,且与对照组相比,GCS组高血压病史、糖尿病病史、高脂血症史及既往CI病史比例高于对照组,表明传统的脑卒中危险因素同样是癌症患者发生脑卒中的主要危险因素。多因素分析显示,既往CI病史是GC患者发生CI的独立危险因素之一,提示GC患者如果既往有CI病史,再次发生CI的风险明显增加,临床医生应提高警惕,早期对患者进行筛查[14]。此外,本研究发现GCS组PT、D-D及CA-199水平较对照组高,而HGB水平较对照组低,这也与既往研究报道一致[15-16]。有研究发现血红蛋白降低是急性卒中3个月和1年死亡率的预测因子[17]。贫血致CI的机制可能与充血性脑栓塞、炎症介质增加、血液黏度改变和组织缺氧有关[18]。另外,D-D作为继发性纤溶代谢产物,其水平升高提示机体处于高凝状态,是恶性肿瘤患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素[19]。研究发现,癌症合并脑梗死患者的D-二聚体水平明显高于不伴有癌症的脑梗死患者[20]。本研究还发现GCS组CA-199水平高于对照组,可能是因为本研究纳入的GC患者病理类型全部为腺癌。有研究共纳入31例癌症合并CI的患者,31例癌症患者均经病理活检证实为腺癌,患者CEA、CA125和CA199水平较高,可能机制是腺癌产生的黏蛋白可导致血液高凝状态,直接激活凝血酶原,并将其转化为凝血酶,进一步激活凝血系统,然后与白细胞和血小板选择素发生反应,形成富含血小板的微血栓,进而导致CI[21-22]。

与传统动脉粥样硬化性CI不同,肿瘤相关CI常表现为多发病灶、累及多支血管供血区[22],本研究52.4%的患者头颅MRI提示急性CI病灶分布与前述类似,而且其中4例表现为多部位CI的患者无传统CI危险因素。由此我们推测,合并恶性肿瘤发生急性CI的病理生理机制可能与恶性肿瘤导致的高凝状态有关。此外,本研究中59.5%的患者因为CI的发生导致后续未再进行GC的针对性治疗,且GCS组手术史及化疗史比例低于对照组,提示恶性肿瘤合并CI患者预后不良,针对本病的治疗水平尚有待提高。Davies等[23]研究发现,癌症合并脑卒中患者的中位生存期为4.5个月,虽然42.5%的患者接受了静脉溶栓治疗和(或)血管内血栓取出术,但生存期仍较短。因此探索恶性肿瘤合并CI的发病机制及治疗方法均有重要的意义。

综上,CI在GC诊断后的1～6个月内高发,传统的脑卒中危险因素同样是GC患者发生CI的主要危险因素。多因素分析显示,既往CI病史为GC患者发生CI的独立危险因素。GCS患者由于丧失了针对GC治疗的机会,多预后不良。因此探索GCS的临床特点及危险因素,可指导临床医师对特定人群进行早期预警及干预,预防及降低GCS的发生。