角膜炎—鱼鳞病—耳聋综合征1例并文献复习

唐志平

患儿,男,4岁。因全身皮肤干燥脱屑4年于2013年7月1日来院就诊。患儿出生时呈火棉胶婴儿状,全身包裹一层火棉状白色胶膜。头发、眉毛稀疏,眼睑轻度外翻,皮肤粗糙、脱屑,面部皮纹加深,呈老人貌,身体活动度差。出生4个月后出现眼角膜混浊、角膜上血管翳,头皮覆厚层痂皮,呈黑褐色蛎壳样改变,后躯干四肢出现大片褐色鳞屑。患儿2岁学说话,4岁方能走路,且行动较同龄人迟缓。调查其家系3代共8人,父母非近亲结婚,家系中其他成员未见类似疾病。入院查体:身高90 cm,体质量11 kg,头发、眉毛缺失,全身皮肤干燥、脱屑,角化过度(图1)。头顶覆盖厚层黑褐色圬痂,伴有恶臭。耳后淋巴结肿大,指(趾)甲增厚、分离并发白,牙齿发育正常。眼科检查:双眼均有角膜混浊,角膜血管翳(图2);听力检查:左耳中度耳聋,右耳重度先天感音神经性耳聋。实验室检查:血白细胞12.5×109/L,生化、梅毒、艾滋、血清IgG均未见异常,头皮脓性分泌物培养:金黄色葡萄球菌呈阳性,头皮处黄痂真菌镜检示菌丝阳性,培养结果为白色念珠菌。指(趾)甲真菌检查均阴性。组织病理检查:臀部见表皮高度角化过度,角质层增厚,局部角化不全,表皮乳头瘤样增生,颗粒层增厚,真皮浅层淋巴细胞浸润(图3)。抽取家系成员外周血5 ml,提取DNA,PCR特异性扩增GJB2基因,并进行双向DNA测序,结果发现患者GJB2 c.148G>A(D50N)突变,患者家系其他成员均未发现此突变(图4)。

图1 全身皮肤干燥、脱屑,角化过度 图2 角膜混浊,角膜血管翳

注:角质层网栏状角化过度,表皮突下延呈乳头瘤样增生,颗粒层增厚,真皮浅层血管周围稀疏,以淋巴细胞为主的炎细胞浸润。图3 臀部组织病理学检查结果(HE染色,×400)

注:A.患儿GJB2 148 位碱基发生 c.148G→A突变; B.家系中其他成员GJB2外显子2测序结果未见突变图4 患儿和家系其他成员基因测序结果

根据临床表现、病理特点结合基因测序结果诊断为角膜炎—鱼鳞病—耳聋(keratitis-ichthyosis-deafness,KID)综合征。给予口服阿维A、抗生素,外用维生素E乳膏、尿素润肤露等,并外用莫匹罗星软膏联合舍他康唑乳膏抗感染治疗,角膜炎给予外用环孢素眼药水及人工泪液,神经性耳聋建议佩戴助听器以改善认知功能,目前患儿随访中。

讨 论角膜炎—鱼鳞病—耳聋综合征是一种罕见的先天性外胚层发育不良性皮肤病,以鱼鳞病样角化过度、血管性角膜炎、感音神经性耳聋为临床特征。它最早在1915年由Burns报道,Senter及其团队在1978年描述了此综合征,但直到1981年,Skinner等才系统地描述了18个病例,对临床三大特征进行了总结,并正式命名为KID综合征。该综合征主要由缝隙连接蛋白基因家族的 GJB2基因突变所致。诊断主要依据3个临床特征,部分患者还可伴有毛发稀疏、眉毛脱落、睫毛脱落、瘢痕性秃发,指(趾)甲营养不良、牙齿畸形、少汗、精神发育迟滞、脑Dandy-Walker畸形等。部分学者提出 KID 综合征患者可能存在免疫缺陷,对细菌和真菌的易感性增加[1]。KID综合征患者发生鳞状细胞癌的风险较高,发生率为12%～15%[2]。2004年国内报道首例KID综合征患者,表现为典型的角化过度、血管性角膜炎及双侧重度感音神经性耳聋,以及掌跖角化、毛发缺失、甲营养不良、口周皱褶、反复皮肤感染、龋齿及脑Dandy-Walker畸形[3],随访6年后发生了鳞状细胞癌和增生性外毛根鞘瘤[4]。随着病例数的增加和临床特征的总结,发现并非每例KID患者都具有鱼鳞病、角膜炎、听力障碍等三大主要特征,部分患者会以某一个或某几个症状较突出,不同的基因突变所致的临床表现不甚一样,即使相同的基因突变临床表型也存在差异。目前国内报道的KID综合征均具有角膜炎、鱼鳞病和耳聋的典型表现,6例为D50N突变,1例为S17F突变,3例未做基因检测。这与国外报道的多数为D50N突变一致,国外也有报道G45E、A88V、N14K、D50Y、G11E、G12R、A40V、N14Y、M34T等突变类型。该患儿有典型的鱼鳞病样皮损、角膜血管翳、耳聋的典型症状,且头皮有严重的感染,甚似皮肤黏膜念珠菌病,病原学检查为金黄色葡萄球菌和白色念珠菌, 指(趾)甲为典型的原发病损害,无真菌感染,最后通过基因检测确诊为KID综合征。因此建议临床上有严重鱼鳞病倾向或伴有严重皮肤黏膜念珠菌感染者,应尽早做GJB2基因诊断,以防漏诊或误诊为慢性皮肤黏膜念珠菌病。KID综合征本质是基因突变,目前没有特效疗法。有报道称口服维甲酸可改善皮肤角化症状,张锡宝等[3]曾报道1例国内16岁KID综合征患者,口服阿维A及外用维A酸乳膏治疗有效。对KID患者的眼部症状可外用人工泪眼、抗生素、糖皮质激素、环孢素A,部分患者症状有所改善,但并不能阻止血管性角膜炎的进行性发展[5]。国外学者尝试过角膜表面切削术、异体角膜移植、羊膜移植、板层和穿透性角膜移植等治疗方法,但都没有阻止视力的进行性丧失[6]。Caye等[7]报道结膜下注射贝伐单抗可阻止早期血管性角膜炎的进展,但远期疗效尚未肯定。KID患者耳聋通常是先天性的,佩戴助听器可以改善,早期佩戴可较早改善患者学习、认知和社会交往能力,对于重症患者可尝试耳蜗植入,但该方法手术复杂、费用较高,易受皮肤感染导致失败率增加,目前成功案例较少[8]。