医院2015—2020年住院患者替加环素使用情况分析

陆兴兰,杨阳,鲁涛,王洁,丁红梓

替加环素是首个获批用于临床的甘氨酰环素类抗生素,通过与细菌30S核糖体结合,阻止氨基酰tRNA进入A位而抑制氨基酸残基形成肽链与蛋白质合成[1]。替加环素对多数革兰阳性、阴性菌和厌氧菌均具有抗菌活性,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,耐药性肠球菌和万古霉素中间体,以及产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌[2-3]。该药主要通过胆汁排泄,肾功能减退不影响其全身清除率。替加环素不会干扰常见的细胞色素P450酶,与其他药物的相互作用并不常见。并且该药克服了四环素的两种主要耐药机制即核糖体保护和药物特异性外排泵获取[4]。故在临床上相较于其他四环素类药物有着更广泛的应用。本研究回顾性分析南京医科大学附属脑科医院2015—2020年住院患者替加环素使用情况,以期提高合理使用率、降低不良反应发生率。现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 应用医院信息系统(HIS,上海金仕达卫宁软件股份有限公司)和合理用药监测系统(PASS,四川美康医药软件研究开发有限公司),收集南京医科大学附属脑科医院2015年1月—2020年12月应用过注射用替加环素(浙江海正药业股份有限公司生产,国药准字H20123339,规格:50 mg;江苏豪森药业集团有限公司生产,国药准字H20123394,规格:50 mg)治疗的住院患者,共153例以进行回顾性分析。

1.2 资料采集方法 通过PASS系统导出住院患者年龄、临床诊断、细菌培养及结果、注射用替加环素用法用量、联合用药情况及不良反应发生情况。通过查阅电子病历,对患者基本信息与用药情况进行统计分析[5]。

1.3 用药效果及用药合理性评价标准[6]参考1987年版《抗菌药物临床研究指导原则》对注射用替加环素临床疗效进行评定,分为痊愈、显效、好转、无效4个等级。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

依据替加环素说明书和2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》,从适应证、用法用量、病原学检查、联合用药四项来评价用药合理性。所有项目均合理则判定为用药合理,出现1项不合理即判定为用药不合理,其他情况均判定为基本合理,见表1。

2 结 果

2.1 基线资料 153例住院患者中,男120例(78.43%),女33例(21.57%)。年龄20～97岁,其中年龄<60岁者18例,60～80岁者76例,>80岁59例。住院分布:ICU 60例,呼吸科38例,心内外科23例,胸外科13例,结核科10例,急诊科5例,肿瘤科4例。住院原因:肺部感染77例,慢性阻塞性肺疾病12例,肺癌10例,肺部炎症7例,余47例为各种疾病合并感染。病原菌检出情况:检出敏感菌株患者112例,菌培养阴性者31例,非敏感菌株10例;共检出病原菌株263株 ,其中真菌60株,包括白色念珠菌44株,近平滑念珠菌12株,热带念珠菌4株;余203株敏感菌株检出情况,见表2。

表1 替加环素应用合理性判定标准

表2 其他病原菌检出情况

2.2 用药情况

2.2.1 用法用量:153例住院患者用药方式均为静脉滴注,其中首剂加倍的128 例;“维持剂量50 mg,每12小时1次”者128例;“维持剂量100 mg,每12小时1次”者18例;“维持剂量25 mg,每12小时1次”与“维持剂量100 mg,每天2次”者各1例;“前6 d维持剂量50 mg,每天2次,后3 d维持剂量50 mg,每12小时1次”者1例,“维持剂量50 mg,每天1次,用药1 d”者1例,见表3。

表3 替加环素用法用量

2.2.2 疗程:153例住院患者用药疗程<5 d的40例,疗程5～14 d的83例,疗程>14 d的30例。最短为1 d,最长为28 d,见表4。

表4 替加环素用药疗程

2.2.3 联合用药情况:153例住院患者中未联合用药27例,联合1种抗生素治疗70例,联合2种抗生素治疗43例,联合3种抗生素治疗12例,联合4种抗生素治疗1例。联合用药中以伏立康唑(35例次)为主,其次依次为头孢哌酮舒巴坦/他唑巴坦(33例次)、美罗培南(25例次),见表5。

表5 联合用药情况

2.3 临床疗效及用药合理性评价

2.3.1 临床疗效:153例住院患者中痊愈4例(2.61%)、显效85例(55.56%)、好转39例(25.49%)、无效25例(16.34%),总有效率为58.17%。

2.3.2 用药合理性评价:从替加环素用药适应证、用药途径、用药剂量、用药疗程、用药频次和联合用药等6个方面进行用药合理性评价,见表6。

表6 替加环素用药合理性评价 (例)

2.4 不良反应发生情况 153例住院患者中发生不良反应15例(9.80%),其中凝血功能异常5例,胃肠道反应5例,肝功能损伤3例,过敏反应2例。

3 讨 论

替加环素临床上用于治疗成人复杂性腹腔感染、复杂性皮肤及皮肤软组织感染以及社区获得性肺炎[7]。本研究对近六年住院患者使用替加环素情况进行回顾性分析,结果显示注射用替加环素抗感染治疗有效率为58.17%,合理使用率为54.25%,不良反应发生率为9.80%。

3.1 患者情况和科室分布分析 鉴于我院为胸部专科特色医院,患者多为合并有一种或多种基础疾病的老年患者(年龄>60岁者占88.24%),男性患者数为女性3倍余。患者所在科室主要为重症监护室(ICU),疾病种类主要为肺部感染。

3.2 替加环素治疗疾病类型分析 153例住院患者中有77例肺部感染患者,占炎症总数131例的58.78%。病原学结果显示,除了真菌感染外,排名前两位的分别是鲍曼不动杆菌(28.57%)和肺炎克雷伯菌(23.15%)。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐以替加环素为基础,联合含舒巴坦的复合制剂、碳青霉烯类等抗菌药对其进行治疗[8]。鲍曼不动杆菌耐药主要机制有外膜主动外排系统的表达,外膜蛋白缺失引起菌体外膜通透性下降,产生超广谱β-内酰胺酶和碳青酶烯酶等导致抗生素耐药[9]。而替加环素不受四环素类两大耐药机制的影响,所以替加环素可作为耐药鲍曼不动杆菌所致肺部感染的首选药物。另外替加环素覆盖大多数抗菌谱,对耐药肺炎克雷伯菌和其他多重耐药革兰阴性菌引起的肺部感染均具有抗菌活性[10-12]。

3.3 替加环素的用法用量分析 替加环素静脉滴注推荐用药方案为“首剂100 mg,维持剂量50 mg,每12小时1次”。首剂加倍的目的在于使药物在1个半衰期内迅速达到稳态浓度,可缩短药物达到有效浓度的时间,从而立即发挥其治疗作用。本研究中能严格按照此用药方案的患者110例(71.90%)。另外未首剂加倍25例,单次用药剂量不符22例,用药频次错误8例。依据《抗菌药超说明书用法专家共识》中替加环素在治疗呼吸机相关性肺炎(VAP)或医院获得性肺炎(HAP)时,用量可增至“75 ～100 mg,每12小时1次”[13]。结合病例与文献支持,本文中14例“100 mg,每12小时1次”且首剂加倍患者用药判定为剂量合理,未首剂加倍判断为不合理。其中1例患者“前6 d维持剂量50 mg,每天2次,后3 d维持剂量50 mg,每12小时1次”判定为基本合理,而“50 mg,每天1次”判定为不合理。另外2例“100 mg,临时”患者由于死亡,判定为基本合理。

3.4 替加环素联合用药情况分析 本研究中替加环素联合用药126例(82.35%)。合并用药次数达196次,合并药物种类有26种。其中联合1种用药70例,占总合并用药45.75%。替加环素与碳青霉烯类合用具有协同作用,对需氧菌和厌氧菌均具有抗菌作用[14]。替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多耐药鲍曼不动杆菌肺炎疗效显著且不良反应少[15]。本研究中有58例患者合并碳青霉烯类药物,33例合并使用头孢哌酮舒巴坦/他唑巴坦。一项纳入7 654例患者的荟萃分析表明对于严重感染,单用替加环素易导致临床疗效的降低和患者病死率增加,同时应避免将其作为最后的药物[16]。鉴于老年患者基础疾病繁多,肝肾功能逐渐减退,合并用药往往导致药物不良反应发生率增加,因此对于老年患者选用替加环素时应综合权衡风险获益比,另外药师建议联合用药时对患者进行用药监测。

3.5 替加环素不良反应分析 本研究应用替加环素治疗患者中出现不良反应15例,发生率为9.80%。其中凝血功能异常及胃肠道反应各5例,肝功能损伤3例,过敏反应2例。5例患者出现低纤维蛋白原血症,尤其是在大剂量使用替加环素时,纤维蛋白原血浆浓度和INR浓度显著下降,通过对其停止用药并采取对症处理后均恢复正常。医护和药师应注意潜在的严重替加环素相关性低纤维蛋白原血症,并在治疗期间监测凝血,尤其是在使用大剂量替加环素时[17]。国内Gong等[18]报道,替加环素最常见的不良反应是胃肠道反应,表现为恶心、呕吐等。本院患者多为>60岁的老年患者,其胃肠道功能下降,因此更需密切关注其消化系统出现的不适。2例患者在使用替加环素2 d后出现全身性皮疹,经停药并对症治疗后消失。替加环素导致皮疹可能是药物本身化学结构或生产过程中引入的高分子杂质与体内高分子蛋白质结合引起抗原—抗体反应,因此对四环素过敏的患者须慎用[19]。3例结核病患者在使用替加环素过程中出现肝功能异常,由于患者在使用替加环素前已服用较长时间的抗结核药物未见肝功能异常,因此疑似为替加环素所造成的不良反应。苏丹等[20]文献报道,大剂量维持治疗所引起肝功能损伤加重风险高于推荐剂量,虽然患者替加环素用法用量均未超说明书的范畴,但由于患者合并使用抗结核药物,因此无法判定此不良反应是否与联合用药有关。临床药师建议在使用替加环素联合应用易造成肝损害的药物时监测患者的肝功能。2013年9月27日美国FDA发布公告称替加环素可增加患者死亡的风险,并强调替加环素仅限用于无合适药物代替的情况[21]。因此临床使用替加环素应密切观察患者的体征变化,发现异常情况及时对症处理。

综上所述,医院注射用替加环素使用情况基本合理,但需对用药疗程控制及处方权限加以管理。本研究中主要不合理用药原因是用药疗程不合理与用药剂量不够规范。同时抗菌药物分级管理是抗菌药物管理的重要程序,注射用替加环素属于特殊使用级抗菌药物。医院应该严格执行《江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录》,必须经具有相应处方权限的医师开具处方,从而提高替加环素的用药合理性,保证患者的用药安全性。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。