COSSH ACLF评分联合血清NLR、AFP对人工肝治疗慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值

张雪 宋洁 邵雪

慢加急性肝衰竭(ACLF)是以急性失代偿、器官衰竭、短期高死亡率为临床特点的一类肝脏疾病[1]。目前,肝移植是治疗中ACLF最有效的挽救性治疗方法,其90 d生存率高达85 %[2-3]。虽然人工肝治疗是一种有效的辅助治疗支持方式,但不能代替内科综合治疗、营养支持治疗以及肝移植手术[4]。所以尽早预测人工肝治疗ACLF短期预后对患者后续治疗的进展有很高的指导价值。COSSH-ACLF在HBV-ACLF患者中具有较高预测价值[5];血清中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与肝脏疾病的免疫反应相关,但很少有研究指出NLR在ACLF短期预后中的作用[6];甲胎蛋白(AFP)在肝癌、肝硬化、肝炎等疾病中常被视为一个重要的血清标志物,其在ACLF短期预后中的评估预测作用尚未给出明确的答复[7]。本研究对260例成功接受人工肝治疗的ACLF患者展开回顾性研究,探讨COSSH ACLF评分联合NLR、AFP对人工肝治疗ACLF短期预后的预测价值,旨在为临床治疗提供理论指导。

资料与方法

一、一般资料

回顾性选取2020年2月—2022年1月在吉林大学第二医院成功接受人工肝治疗的ACLF患者260例,作为治疗组。基于患者治疗90 d后是否存活,将治疗组患者分为生存组236例和死亡组24例。纳入标准:①符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[8];②均于我院成功接受人工肝治疗;③有完整的临床资料,通过门诊、住院、电话随访时间大于90 d,且有完整的随访数据。排除标准:①患有免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫相关疾病等的患者;②合并有心、肺、肾等严重器质性疾病者;③患有恶性肿瘤者;④曾经接受过肝切除或肝移植手术者。另选取同期在我院进行健康体检的志愿者260例作为对照组。所有对象均签署知情同意书,且本研究获得我院医学伦理委员会批准。

二、研究方法

(一) 治疗方法

所有纳入的患者都在住院后进行常规内科治疗。采用DX-10血液净化机(珠海健帆,商品编号:ECS001193)和FX80高流量透析器(德国费森尤斯)实施人工肝血浆置换术。根据ACLF病情的严重程度、治疗效果及所清除致病因子的分子量、半衰期、体内分布及血浆中的浓度,个体化制订治疗方案。每周进行2～3次血浆置换,单次单重置换剂量为患者血浆容量的1～1.5倍,5～7次为1个疗程。

(二) 血清指标

收集治疗组入院当天和对照组体检当天的静脉血,将样本放入37 ℃水温箱,待血液自动凝固后,放入离心机配平,以3000 r/min的转速离心5 min,分离得到血清。采用双抗体夹心ELISA法定量测定血清AFP含量(试剂盒购于上海康朗生物科技有限公司);采用HA-360全自动血细胞分析仪(艾康生物技术有限公司)检测中性粒细胞和淋巴细胞;采用迈瑞BS-280全自动生化分析仪检测血清总胆红素(TBil)、肌酐(Cr);采用凝固法检测凝血酶原时间(PT)(试剂盒购于上海吉雅生物科技有限公司);采用免疫层析法定量检测C反应蛋白(CRP)(试剂盒购于北京中检安泰诊断科技有限公司)。以上检测严格按照仪器说明书和试剂盒说明书操作。收集治疗组和对照组的AFP、NLR检测结果,另收集治疗组 TBil,Cr,CRP、INR检测结果。

(三) 评价指标

1. NLR:中性粒细胞与淋巴细胞之比。

2. 国际标准化比值(INR):凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方(ISI:国际敏感度指数)。

3. 终末期肝病模型(MELD)评分:是以肌酐、国际标准化比值(INR)、胆红素结合肝硬化病因来评价慢性肝病患者肝功能储备及预后的评分系统。评分公式为MELD=3.78×ln [TBil (mg/dL)] + 11.2 × ln[INR] + 9.57 × ln[Cr (mg/dL)] + 6.43,分值越高,表明病情越严重。

4. COSSH ACLF评分:0.741 × INR + 0.523 × HBV-SOFA + 0.026 × 年龄 + 0.003 ×[TBil (mg/dL)],分值越高,表明病情越严重。

三、统计学方法

结 果

一、治疗组和对照组一般资料分析

由表1可知,两组在性别、年龄、体质指数(BMI)方面差异无统计学意义(P>0.05),表明两组之间具有可比性。

表1 治疗组和对照组一般资料分析

二、治疗组和对照组COSSH ACLF评分、NLR和AFP比较

治疗组的COSSH ACLF评分、NLR、AFP均显著高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 COSSH ACLF评分、NLR和AFP在治疗组和对照组中的差异

三、COSSH ACLF评分、NLR和AFP在生存组和死亡组中的差异

由表3可知,生存组的COSSH ACLF评分、NLR、AFP均显著低于死亡组(P<0.05)。

表3 COSSH ACLF评分、NLR和AFP在生存组和死亡组中的差异

表4 人工肝治疗ACLF短期预后的单因素分析

四、人工肝治疗ACLF短期预后的单因素分析

人工肝治疗ACLF短期预后与年龄、性别、BMI无明显相关性(P>0.05);人工肝治疗ACLF短期预后与TBil、Cr、CRP、INR、MELD有关(P<0.05)。

五、人工肝治疗ACLF短期预后的多因素logistic回归分析

以人工肝治疗ACLF 90 d后是否死亡为因变量,COSSH ACLF评分、NLR、AFP、TBil、Cr、CRP、INR、MELD为自变量,进行logistic回归分析。结果表明,COSSH ACLF评分、NLR、AFP、TBil、Cr、CRP、INR、MELD均为ACLF患者短期不良预后的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 人工肝治疗ACLF短期预后的多因素logistic回归分析

六、COSSH ACLF评分、NLR、AFP单独检测和联合检测对短期预后的预测价值

COSSH ACLF评分、NLR、AFP单独预测短期预后的曲线下面积(AUC)分别为0.733、0.798、0.794;三者联合预测的AUC为0.877。COSSH ACLF评分、NLR、AFP联合预测ACLF短期预后的价值显著高于单独预测的价值(P<0.05),见表6和图1。

图1 COSSH ACLF评分、NLR、AFP单独检测和联合检测对短期预后的ROC曲线分析

表6 COSSH ACLF评分、NLR、AFP单独检测和联合检测对短期预后的预测价值

讨 论

目前,人工肝治疗和肝移植法均为ACLF的有效治疗手段,但由于肝源有限且肝移植的禁忌证较多,人工肝治疗法成为大多数人选择的治疗措施[9]。但是该疗法作为一种应急性治疗,在部分患者中的表现无法达到预期效果,不能发挥解毒、合成、分泌和转化生物活性物质的功能,预后效果差[10]。本研究结果显示,ACLF患者的COSSH ACLF评分、NLR、AFP显著高于健康人群(P<0.05),且人工肝治疗后,死亡组的COSSH ACLF评分、NLR、AFP显著高于死亡组(P<0.05),表明COSSH ACLF、NLR、AFP与人工肝治疗ACLF患者短期预后有显著相关性。究其原因,ACLF患者的免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞等进入肝组织,可引起机体免疫功能损害及炎症破坏,导致中性粒细胞大量分泌,所以大量的中心粒细胞和少量的淋巴细胞导致ACLF患者的NLR提升[11]。同时,淋巴细胞对疾病发展中所产生的全身炎症有一定的调节作用,目前已有文献报道指出,ACLF可能会造成外周血淋巴细胞的消耗。另外,如果成年人出现了AFP升高,通常就是说明肝脏有再生,所以肝硬化的患者有可能出现AFP升高。

此外,我们发现人工肝治疗ACLF短期预后与血清TBil、Cr、INR、MELD评分、CRP相关(P<0.05)。由于ACLF患者的肝脏或肝细胞损伤,导致直接胆红素偏高。若肝细胞损伤后不能把合成的直接胆红素正常排放到胆道,就会使得直接胆红素滞留在肝脏并与肝脏的其他代谢产物逆流渗入到毛细血管中,使得血液中的直接胆红素升高,进而引起TBil升高[12]。ACLF很容易导致患者的肾功能减退,导致流经肾脏的血液减少,肾脏血流灌注不足,血液中血肌酐、尿素氮等代谢废物不能有效地经过肾脏滤过而引起血肌酐升高[13]。由于肝脏是合成许多凝血因子的重要器官,肝硬化和其他慢性肝病患者因肝细胞受损和(或)纤维增生导致肝细胞功能受损,引起肝依赖性凝血因子的合成减少,从而导致凝血功能障碍,可表现为凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长和INR的升高[14]。CRP是人体的一种急性蛋白,且为非特异性炎症标志物。由于ACLF患者体内存在炎症,所以引起CRP水平的增高[15]。

本研究多因素回归分析结果表明,TBil、INR、COSSH ACLF评分、NLR、AFP为人工肝治疗ACLF短期预后的危险因素(P<0.05)。通过ROC曲线分析COSSH ACLF评分、NLR、AFP对ACLF短期预后的预测价值,结果指出COSSH ACLF评分单独预测的AUC为0.733,灵敏度和特异性为0.710、0.753;NLR单独预测的AUC为0.798,灵敏度和特异性为0.815、0.767;AFP单独预测的AUC为0.794,灵敏度和特异性为0.821、0.762;三者联合预测的AUC为0.877,灵敏度和特异性分别达到了0.906、0.861,均高于三者单独预测短期预后的效果(P<0.05)。表明COSSH ACLF评分、NLR、AFP联合检测可显著提高对人工肝治疗ACLF短期预后的评估效果。

综上所述,人工肝治疗ACLF短期预后与TBil、Cr、、INR、MELD评分、CRP、COSSH ACLF评分、NLR和AFP相关;其中TBil、INR、COSSH ACLF评分、NLR、AFP为人工肝治疗ACLF短期预后的危险因素。COSSH ACLF评分、NLR和AFP的联合检测对患者的短期预后有一定的预测价值。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。