肠道菌群对轻度认知障碍的影响及作用机制研究进展▲

2023-07-17刘志华

广西医学 2023年9期

雷超刘志华

(南方医科大学附属东莞医院、东莞市人民医院肛肠科,广东省东莞市 512300)

【提要】肠道菌群的构成与认知障碍密切相关,肠道菌群失调可能通过代谢通路及免疫通路影响患者的认知功能,靶向调节肠道菌群如粪菌移植、补充益生菌/益生元有望成为治疗轻度认知障碍的重要手段。本文对肠道菌群失调对轻度认知障碍的影响、可能作用机制及肠道菌群调节在轻度认知障碍靶向治疗中的应用效果进行综述,以期为制订新的轻度认知障碍治疗策略提供理论依据。

轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是指介于正常衰老和痴呆之间的、早期的认知衰退阶段,是痴呆的一个重要风险因素,通常被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)的早期阶段[1]。已有研究表明,有高达20%的老年人(年龄>65岁)患有MCI[2],并且每年有10%～15%的MCI患者发展为痴呆[3],MCI不仅影响老年患者的日常生活功能和生存质量,还会给其家庭和社会造成较大的经济负担和影响。然而,目前尚未有特异性治疗MCI的有效药物,明确该病的发病机制有助于临床治疗[4]。研究表明,MCI发病的危险因素包括遗传因素、血管因素、生活习性等,而肠道菌群失调可能通过代谢通路及免疫通路影响患者的认知功能[5]。通过补充益生菌/益生元、粪菌移植等方法靶向调节肠道菌群,已在多种神经精神疾病的治疗中显现出一定的效果,为寻找MCI的靶向治疗药物提供了新的思路。本文就肠道菌群失调对MCI的影响及其可能的作用机制、MCI的靶向治疗效果进行综述,以期为MCI治疗策略的制订提供参考。

1 肠道菌群失调对MCI的影响及其作用机制

1.1 肠道菌群失调对MCI的影响人类体表和肠道表面被大量微生物覆盖,其中寄居在肠道中的细菌群落丰度最高、功能最多。肠道内的菌群数量是人类细胞总数和基因总数的10倍,并广泛参与机体的能量吸收、生理代谢、免疫系统活性、神经系统发育等过程[6-7]。近年来,肠道菌群与神经系统的相互作用成为学者们研究的热点。越来越多的研究表明,肠道菌群可能在记忆、学习、焦虑、压力、神经发育和神经退行性疾病中发挥一定的作用[8-10]。然而,关于肠道菌群对认知功能影响的触发因素和机制目前仍未完全明确,多数证据来自动物实验,临床试验或流行病学调查较少。Saji等[11]采用末端限制性片段长度多态性分析技术评估61例MCI患者和20例健康志愿者的肠道菌群发现,MCI患者肠道菌群中的拟杆菌属相对丰度显著升高,并且拟杆菌属相对丰度与MCI患者的症状,以及脑皮质和海马体的萎缩程度均相关。Cattaneo等[12]发现,MCI患者肠道菌群中的大肠杆菌属/志贺菌属比例显著升高,血清促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6、C-X-C基序趋化因子配体2、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的水平随之升高,抗炎细胞因子如IL-10的水平随之下降。Liu等[13]发现,相较于健康志愿者,MCI患者肠道菌群中的γ变形杆菌、肠杆菌、肠杆菌科相对丰度明显增加,且这些共生菌与患者临床症状的严重程度呈正相关。此外,一项动物实验研究结果显示,通过抗生素处理或制作无菌小鼠模型可调节肠道菌群,进而影响小鼠的认知功能[14]。尽管已有不少研究表明MCI患者的肠道菌群构成发生了显著变化[11-13],但目前的研究多为横向研究,尚需要对肠道菌群进行纵向评估,以了解肠道菌群及其代谢物在MCI发生和发展中的潜在作用及机制。

1.2 肠道菌群失调对MCI的可能作用机制肠道菌群在调节大脑认知功能方面具有重要的作用,其通过菌群-肠-脑轴维持正常的大脑认知功能。研究表明,肠道菌群失调主要通过代谢途径和免疫途径影响认知功能[15]。

1.2.1 代谢途径:肠道菌群在人体肠道内进行复杂且活跃的代谢活动,不仅为自身提供了生长和繁殖所需的能量和营养,也产生了大量代谢产物进入人体的循环系统。随着代谢组学的发展与应用,肠道菌群代谢产物对认知功能的影响逐渐被人们所发现。肠道菌群对认知功能的影响可以通过代谢来源的神经递质及神经递质前体物质如多种氨基酸、短链脂肪酸介导,其中部分代谢物可以通过肠屏障进入血液循环,有的甚至可以通过血脑屏障[16]。多巴胺是奖励动机行为的主要神经递质之一,与记忆、学习和注意力等认知功能相关[17]。既往研究表明,蜡样芽孢杆菌、蕈状芽孢杆菌可代谢产生多巴胺[18]。Diaz Heijtz等[19]发现,无菌小鼠纹状体二羟基苯乙酸/多巴胺的比例高于无特定病原体级小鼠,并且与无特定病原体级小鼠相比,无菌小鼠的运动增加,这种行为表型与运动控制和焦虑样行为的大脑区域的突触长期增强有关;肠道菌群的定植可能通过调节哺乳动物体内多巴胺水平从而影响其大脑发育和随后的成年行为。除多巴胺外,5-羟色胺亦是影响认知功能的重要神经递质,有研究结果显示,无菌小鼠的海马组织和血浆中的5-羟色胺水平均升高[20]。Hoban等[21]使用广谱抗生素诱导小鼠肠道菌群失调后,小鼠的海马区脑源性神经营养因子的基因表达发生变化,脑源性神经营养因子是可促进神经元生长、发育和存活的神经营养因子,其可增加突触可塑性以及促进神经发生。上述动物实验通过提供无菌环境或使用抗生素处理的方式,初步阐释了肠道菌群失调通过代谢途径影响认知功能的机制。肠道菌群代谢组学与肠道菌群16S rDNA/RNA测序的关联分析是解析肠道菌群与认知功能关系的必要环节,但目前有关肠道菌群16S rDNA/RNA测序与肠道菌群代谢组学联合应用的研究较少,且多处于理论分析的阶段,尚缺乏对已发现的差异代谢产物来源的验证及解释的相关研究,未来需要开展更多的联合应用研究以验证与认知功能相关的菌群代谢标志物。

1.2.2 免疫途径:肠道菌群失调除了可直接导致神经炎症,还可以通过调节免疫功能影响中枢神经系统的免疫稳态[22]。研究表明,肠道菌群失调可增加肠道屏障和血脑屏障的通透性,两者通透性的增加可促进肠道菌群来源的内毒素和代谢产物如短链脂肪酸在中枢神经系统的蓄积,进而导致促炎微环境[23]。病原体相关分子模式/微生物相关分子模式通过宿主模式识别受体被免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞识别,巨噬细胞和树突状细胞诱导细胞因子和趋化因子的分泌,从而触发机体免疫反应[24]。革兰氏阴性菌裂解产生的脂多糖与Toll样受体4相互作用并激活模式识别受体,亦可触发机体免疫反应[25],故肠道菌群失调可诱导肠道免疫系统过度激活,进而引起肠屏障通透性增加[26]。有学者发现,肠道菌群代谢产物可参与调节机体的免疫功能,梭状芽孢杆菌发酵纤维产生丙酸,丙酸可与肠上皮淋巴结中的γδ T细胞亚群表面的短链脂肪酸受体结合,抑制IL-17的分泌[27]。肠道菌群可以进行胆汁酸生物转化反应,胆汁酸可激活在巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤T淋巴细胞等免疫细胞表面高度表达的法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1,并有助于维持免疫稳态[28]。此外,由肠道菌群代谢生成的吲哚衍生物可调节CD4+T淋巴细胞向调节性T淋巴细胞和Th17的功能分化,而稳定的调节性T淋巴细胞和Th17的比例对脑局部免疫稳态的维持至关重要[29]。越来越多的研究进一步验证了肠道菌群代谢产物对神经系统免疫功能的影响,例如Hoogland等[30]发现在小鼠尾静脉注射脂多糖可促进其脑部小胶质细胞的激活并诱导神经炎症; Erny等[31]的研究表明,无菌小鼠表现出脑部小胶质细胞数量减少、不同类型小胶质细胞比例改变及表型不成熟,将正常环境饲养的小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠,一段时间后可观察到无菌小鼠脑部小胶质细胞的生理特征恢复正常,推测可能与肠道菌群的代谢产物丁酸有关,而进一步实验发现通过灌胃补充丁酸可恢复无菌小鼠脑部小胶质细胞内稳态,逆转无菌小鼠脑部小胶质细胞表型的改变。

研究表明,免疫环境改变导致的神经炎症参与多种与认知功能障碍相关的中枢系统疾病的发病过程,且神经炎症参与调节包括学习、记忆、情绪在内的认知功能[32]。有学者发现,MCI患者外周血炎性生物标志物水平发生改变,提示免疫环境的改变可能为MCI的发病机制之一[33]。总之,肠道菌群失调可能通过免疫途径促进MCI发生的机制尚有待更深入的研究探讨。

2 肠道菌群调节在MCI靶向治疗中的应用效果

目前,临床上用于改善MCI患者认知功能的药物较少,调节认知功能的药物研发仍是当前神经精神领域重要的研究方向。现阶段新药研发主要集中在调节神经递质、神经保护及疏通血管等方面,仍缺乏有效的治疗药物靶向性干预肠道菌群以改善MCI患者的预后,相关研究在MCI治疗领域备受关注,通过补充益生菌/益生元或粪菌移植来恢复肠道菌群稳态有望成为未来治疗MCI的新方案。

2.1 补充益生菌研究表明,益生菌对MCI患者的病情具有改善作用,但其作用机制尚未完全明确,可能是益生菌直接与其他有益细菌相互作用从而有助于有益代谢物的产生,并与有害微生物竞争以抑制其对机体的不良影响,从而重新平衡肠道菌群的组成及其代谢物,进而改善MCI[34-35]。一项Meta分析结果显示,服用单一菌株的益生菌不足12周即可增强研究对象的认知功能,且对认知受损个体的影响大于对健康个体的影响[35]。另一项Meta分析结果亦表明,益生菌可显著改善AD患者和MCI患者的认知功能[36]。亦有学者评估了益生菌对健康老年人和认知障碍患者的潜在作用,例如Ohsawa等[37]发现,与安慰剂组相比,健康老年人服用瑞士乳杆菌益生菌制剂12周后,其认知功能得到改善;Kim等[38]发现,连续12周服用含有双歧杆菌和长双歧杆菌的益生菌制剂,老年MCI患者的认知功能和心理健康状况均有所改善。

益生菌改善认知功能的效果取决于具体菌种,目前大多数研究局限于分析多种益生菌联用的效果,亟须开展更多单菌种的试验以验证其具体效果。肠道菌群的多样性可能对于老年人的认知功能改善更为重要,但目前有关使用益生菌补充剂后肠道菌群多样性变化的研究较少,而其干预的成功与否与人体的基础菌群组成有关,应通过观察肠道菌群组成来评估益生菌摄入的有效性。此外,益生菌治疗MCI患者的使用剂量及服用时间尚未达成共识,亦缺乏长期随访观察的临床证据,今后可针对上述问题开展深入研究。

2.2 补充益生元益生元为不可消化的碳水化合物,可促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌的生长,对改善肠道菌群失调及其相关的炎症状态具有积极作用。研究表明,益生元通过调节神经炎症对中枢神经系统产生积极的影响,可能在改善认知障碍方面发挥重要作用[39]。壳寡糖衍生物是一种具有抗氧化活性、免疫调节和神经保护作用的益生元,其可通过增加脑部抗氧化酶的表达,并减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和IL-1β的表达,提高AD小鼠模型的记忆能力[40]。具有改善认知功能的另一种益生元是低聚果糖。Sun等[34]发现,采用低聚果糖灌胃6周可显著改善AD小鼠模型的认知功能,其机制可能与脑部乙酰胆碱、血清素和肾上腺素等神经递质,以及β-分泌酶的表达水平升高有关。有研究报告,其他益生元如水溶性人参寡糖、低聚木糖、低聚半乳糖等亦具有改善认知功能的作用[41]。多项研究结果表明,益生元可通过不同的机制改善认知功能[34,40-41],益生元的优势在于其主要来源于水果和蔬菜,容易获取,并且易于工业化生产,故益生元可能是辅助治疗认知功能障碍的潜在药物。目前研究的局限性主要在于缺乏对涉及认知功能障碍信号通路的研究,尚需进一步的临床试验来验证益生元在MCI中的治疗潜力。

2.3 粪菌移植粪菌移植是一种基于恢复患者正常的肠道菌群构成来治疗肠道菌群失调相关疾病的方法。粪菌移植已成功用于治疗艰难梭菌感染的患者,其优势是可增加患者肠道菌群的多样性,相较于益生菌制剂,其在改善肠道菌群失调方面可能更具优势。研究表明,粪菌移植治疗可通过维持肠道菌群稳态来改善AD小鼠模型的学习和记忆能力[42]。粪菌移植可能是一种有效的MCI治疗方法,但其作为一种新的“器官移植”方法,涉及粪菌来源(供体)的选择和筛查、受体选择,同时缺乏长期的安全性评价,在MCI患者中的应用尚需要更多的基础研究和临床循证研究证据支持。