肝动脉化疗栓塞术序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝门部胆管癌的有效性和安全性

于澜，徐缨龙，李明，肖渝清

作者单位：成都市第三人民医院肝胆胰外科，四川 成都 610031

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC⁃CA）是较多见的胆道系统恶性肿瘤，发病机制与病因迄今未完全阐释清楚［1］。HCCA 起源于胆管黏膜上皮，可累及左右肝管等部位，病人常伴腹痛、黄疸等症状表现［2］。根治性手术切除是治疗HCCA 的常用手段，能帮助病人获得较长生存时间［3］。因HC⁃CA 起病隐匿，早期诊断较困难，绝大多数病人在确诊时处于中、晚期，已错失根治性手术切除时机，治疗有很大难度［4］。经皮肝胆道支架置入术渐已成为治疗恶性胆道梗阻的有效策略，可实现肝内引流［4］。但是，受肿瘤异常生长等因素影响，仅行经皮肝胆道支架置入术，短期内很可能发生支架堵塞。因此，有必要采取有效措施维持支架通畅，以改善病人预后。现有研究［5］指出，肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）适用于治疗HCCA。TACE 为姑息性治疗方法，其凭借微创、高效等特征已应用于临床，一方面能阻断肿瘤血供从而导致肿瘤组织缺血坏死，另一方面于透视下经导管局部注入化疗药物，其能与肿瘤直接接触，进而阻止肿瘤生长［6］。但需要注意的是，TACE单独使用并不能完全灭活肿瘤，术后存在侧支血管再生的可能。故TACE 需配合其他疗法（例如靶向药物），以最大限度灭活肿瘤［7］。甲磺酸阿帕替尼是新型抗肿瘤分子靶向药物，为中国自主研发的药物，可直接作用于血管内皮细胞生长因子受体2，通过抑制肿瘤血管生成进而达到抑制肿瘤生长的目的［7］。本研究回顾性分析了24 例经皮肝胆道支架置入术病人与26 例在经皮肝胆道支架置入术后进行TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗病人在疗效、生存情况、不良反应等方面的差异，分析TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA的有效性、生存期、安全性等，可能对晚期HCCA 治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析成都市第三人民医院2017 年6 月至2020 年6 月收治的50 例晚期HCCA病人的临床资料，依据治疗方案的不同分为两组，A组（n=24）中男13例、女11例，年龄范围为40~74岁，年龄（56.54±7.23）岁，Bismuth-Corlette 分型Ⅲ型17例、Ⅳ型7 例；B 组（n=26）中男15 例、女11 例，年龄范围为41~75 岁，年龄（57.02±7.11）岁，Bismuth-Cor⁃lette分型Ⅲ型20例、Ⅳ型6例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入、排除标准纳入标准：①符合HCCA 诊断标准［8］；②均处于晚期；③Child-Pugh 分级为A~B级；④预计生存期≥3个月。

排除标准：①患其他恶性肿瘤；②存在凝血功能障碍，或存在活动性出血；③既往接受过针对HC⁃CA 的任何治疗；④存在精神障碍疾病；⑤存在TACE治疗禁忌、甲磺酸阿帕替尼用药禁忌等。

1.3 方法A 组 给予经皮肝胆道支架置入术。实施步骤：全程在超声引导下实施经皮肝胆道支架置入术，支架选择金属自膨胀式裸支架Wallstent（8 mm×60 mm、8 mm×40 mm，美国波士顿科学公司）。病人取仰卧位，确定穿刺位置，局麻处理，行经皮肝穿刺胆道造影，建立胆管通路，判断胆管情况，谨遵“最大有效引流与充分引流”原则，选定规格最适宜的胆道支架。放置外引流管，1 周后复查胆道造影，视复查结果决定拔除时机。

B 组 在经皮肝胆道支架置入术后给予TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗。实施步骤：Child-pough 分级A或B级情况下行TACE，化疗药物方案选择吉西他滨（南京制药厂有限公司，批号H20183448，批次20181121）联合顺铂（齐鲁制药有限公司，批号H37021362，批次20200103），栓塞剂选择碘化油。治疗前后行补液、水化。TACE后第3天起给予甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号H20140104，批次20190930）治疗，餐后0.5 h 口服1次，500 mg/d，如病人用药期间出现严重药物相关性不良反应，将口服剂量减至250 mg/d。

1.4 观察指标（1）疗效比较。行增强影像学检查，疗效评价标准参照实体瘤疗效评价标准（modi⁃fied response evaluation criteria in solid tumors，mRE⁃CIST）［9］，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial rate，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），统计两组客观缓解率并进行组间比较。（2）血清γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、总胆红素（to⁃tal bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine ami⁃notransferase，ALT）水平比较。治疗前后检测两组血清γ-GT、TBIL、ALT 水平。（3）生存率比较。统计并比较两组6 个月生存率、1 年生存率。治疗后，对两组病人进行为期1 年的随访，每3 个月以多样化随访形式（如电话联系、门诊复查等随访形式）随访1 次，随访主要终点为病人死亡。（4）不良反应发生情况比较。

1.5 统计学方法数据分析使用SPSS 23.0。计数资料以例（%）描述，行χ2检验、计量资料以描述，行t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较B 组客观缓解率61.54%高于A 组33.33%（χ2=5.15，P=0.023）。见表1。

表1 晚期肝门部胆管癌50例疗效比较/例

2.2 血清γ-GT、TBIL、ALT 水平比较治疗后两组血清γ-GT、TBIL、ALT 水平均低于治疗前（P<0.05），且治疗后B组血清γ-GT、TBIL、ALT水平均低于A组（P<0.05）。见表2。

表2 晚期肝门部胆管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比较/

表2 晚期肝门部胆管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比较/

注：γ-GT为γ-谷氨酰转肽酶，TBIL为总胆红素，ALT为丙氨酸氨基转移酶。①与同组治疗前比较，P<0.05。

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2.3 生存率比较B组6个月生存率、1年生存率均高于A组（P<0.05）。见表3。

表3 晚期肝门部胆管癌50例生存率比较/例（%）

2.4 不良反应发生情况比较A 组胆道出血3 例、胆道感染2 例，B 组胆道出血2 例、胆道感染1 例、血压升高2 例、手足综合征2 例，组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

HCCA 起病隐匿，病人确诊时多处于中、晚期，治疗手段有限，仅有少数病人有机会接受外科手术［10］。故如何选择有效治疗方案是临床研究的热点。经皮肝胆道支架置入术是晚期HCCA病人较常使用的姑息性治疗方案之一，其能有效减轻恶性胆道高位梗阻。Bismuth-Corlett 分型是HCCA 最常用的分型方法，能评估局部肿瘤扩散情况，在评估晚期HCCA 病人预后方面缺乏有效性［11］。依据Bis⁃muth-Corlette 分型，能初步判断胆道分支受累情况，同时谨遵最大有效引流与充分引流原则，明确胆道支架规格、置入方式等，例如Bismuth-Corlette 分型为Ⅲ、Ⅳ型，则需使用多个胆道支架予以引流［12］。临床实践证实，晚期HCCA 病人在接受经皮肝胆道支架置入术后，受众多因素（例如胆道肿瘤异常生长）影响，短期内很可能发生支架堵塞，使得胆道支架有效通畅时间变短。

TACE 将化疗药物经导管直接送至目标肿瘤位置，局部用药能使肿瘤局部维持较高的药物浓度，化疗药物使用剂量较小，全身药物浓度低，可减轻化疗药物引起的全身不良反应。TACE 凭借创伤轻、可重复等多重优势目前主要用于原发性肝癌治疗［13-15］，经治疗后绝大部分病人病情均能有所减轻，肿瘤生长得到有效抑制，取得一定疾病控制率。TACE 虽然能有效阻断血液流向肿瘤部位，但是其抗肿瘤效果却不意味着完全、彻底，术后仍有可能形成侧支循环、出现病灶残余等，不得不反复进行TACE 或改用其他治疗方案。故普遍建议在临床应用时联合抗血管生成药物。除此之外，关于TACE治疗HCCA的国内外相关文献比较缺乏。

最近几年关于甲磺酸阿帕替尼辅助治疗恶性肿瘤的研究不少，涉及个案报道［16］、回顾性研究［17］、随机临床试验［18］等，均显示出肯定效果。甲磺酸阿帕替尼为新型抗肿瘤分子靶向药物，分析其抑制肿瘤组织新血管生成的作用机制为，高度选择性地竞争细胞内血管内皮生长因子受体-2 的三磷酸腺苷结合位点［19］。经相关临床药物试验证实，晚期消化系统癌症病人遵照医嘱口服甲磺酸阿帕替尼后，存活率均明显提高［19-20］。国内学者王露婷［21］、李海伟等［22］研究成果为本研究用甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA 提供理论依据。结合本研究结果：B 组客观缓解率61.54%高于A 组33.33%；B 组6 个月生存率、1 年生存率均高于A 组。提示，TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA 疗效确切，对此类病人有生存益处，利于病人生存率提高。

HCCA 解剖位置特殊，通常情况下呈浸润式生长，在堵塞胆管情况下将导致胆道胆汁淤积，促使胆道内压力异常改变，肝脏部位血流动力学异常，进而出现肝脏损害与肝功能受损。γ-GT、TBIL、ALT均能反映肝功能，联合使用能提高诊断准确性，以防单一肝功能指标检验的不足。一般而言，机体在发生肝脏损害情况时，γ-GT、TBIL、ALT 等肝功能指标水平将发生异常改变。表2 结果表明TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA能改善肝功能。本研究以TACE序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA，可强效杀灭癌细胞、抑制肿瘤血管生成，通过显著降低癌细胞对组织的侵害，提高肿瘤病灶控制效果，进而为肝功能恢复提供有利条件，使病人获益。此外，整个治疗期间B 组26 例晚期HCCA 病人并未出现严重不良反应，也没有病人因不良反应而中断治疗，可见，TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA具有一定安全性。

综上所述，TACE 序贯甲磺酸阿帕替尼治疗晚期HCCA疗效确切，能延长病人生存时间，利于改善病人肝功能，且未增加不良反应发生。