儿童经典型巴特综合征1例及文献复习

惠琼琼，师丛，陶仲宾，叶新华

作者单位：1兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；

2兰州大学第一医院儿科，甘肃 兰州 730000

巴特综合征是一种相对罕见常染色体隐性遗传性疾病，是由于基因突变导致的髓袢升支粗段（thiek ascending limb，TAL）对盐的重吸收不良，引起低血钾和代谢性碱中毒等［1］。由于临床表现及实验室检查缺乏特异性，临床易误诊、漏诊。

现通过1例巴特综合征样表现的病儿的临床资料及基因检测结果，进一步了解该病的诊断与治疗。

1 临床资料

1.1 一般资料男，5 个月，主因“咳嗽4 d，发现电解质紊乱2 d”于2021 年1 月8 日就诊于兰州大学第一医院儿科。

1.2 现病史病儿于入院前4 d无明显诱因出现咳嗽，为阵发性单声咳嗽，就诊于当地诊所，诊断“急性上呼吸道感染”，予以口服药物治疗2 d，病儿上诉症状未见缓解，家属遂就诊于当地县人民医院，入院查血常规：C-反应蛋白（CRP）：20.50 mg/dL，白细胞（WBC）16.45×109/L，淋巴百分比（LYM）0.525，中性粒细胞百分比（NEUC）0.364；血液生化：离子全项 K+2.3 mmol/L，Na+134 mmol/L；余未见明显异常。胸部正位片提示肺炎。诊断为“支气管肺炎、低钾血症”，予以静脉输注“抗生素、补钾”及“雾化吸入”等对症治疗2 d 后，复查K+1.9 mmol/L，Na+128 mmol/L。因病儿病情未见好转，遂转至我院儿科，入院诊断：（1）支气管肺炎；（2）电解质紊乱（低钾血症、低钠血症）；（3）营养不良（重度）。

1.3 家族史父母为近亲婚配（妈妈的奶奶和爸爸的奶奶是亲姐妹）。健康状况良好。否认家族史及遗传病史。母亲第1胎孕7月余流产（原因不详）。

1.4 个人史该病儿第2 胎第1 产，孕38 周，剖宫产，无脐绕颈、羊水量增多，出生后一般情况可，阿普加评分正常，出生后体质量3.2 kg。头竖立可，不能独坐。现混合喂养。

1.5 入院查体身长57 cm，体质量4.7 kg，血压98/57 mmHg。神清，精神尚可，营养不良。皮肤弹性尚可，皮下脂肪厚度0.3 mm。前囟平软，大小1.0 cm×1.0 cm。双眼窝无凹陷。肺部可闻及少量湿啰音。心脏、腹部体征未见异常。四肢肌张力正常，神经系统未查及异常。

1.6 实验室检查（2021年1月8日）查感染指标较高。尿粪常规正常。肝功能 、血脂 、心肌酶、凝血功能、性激素、甲状腺功等检查均未见明显异常。急查血气分析：pH 7.65，二氧化碳分压 44.7 mmHg，氧分压 89.8 mmHg，钾离子 2.2 mmol/L，钠离子 131 mmol/L，氯离子未检出，实际碳酸氢盐 27.5 mmol/L，碳酸氢根离子52.5 mmol/L。（2021 年1 月12 日）24 h尿离子定量：尿钠66 mmol/24 h，尿氯92 mmol/24 h，尿钙0.4 mmol/24 h，尿磷4 mmol/24 h，均低于正常范围。当时测离子：K+2.51 mmol/L，Na+127 mmol/L，CL-80 mmol/L。肾素5259.7 ng/L（正常参考范围1.80~24.5 ng/L）。醛固酮正常。8Am：ACTH 6.44 ng/L（正常参考范围10~46 ng/L），皮质醇正常；4Pm：皮质醇正常，ACTH<5.00 ng/L。心电图提示：窦性心律，电轴右偏，T 间期延长。心脏彩超未见异常。胸部CT 结果示：双肺下叶多发高密度小半片，考虑炎症。肾上腺CT：未见明显异常。头颅MR：脑实质未见明显异常。

1.7 基因检测及诊断向病儿家属告知病情后，考虑病儿可能有遗传代谢病，建议完善基因检查，家属表示同意并签署知情同意书后，留取病儿及父母外周静脉血各3 mL 进行全外显子组基因检测。结果回报：发现CLCNKB 基因2-20 外显子纯合缺失（NM_000085.4），其纯合性大片段缺失符合Ⅲ型Bartter 综合征。根据ACMG 指南（2015 年），其变异为可能致病。该突变在千人基因组、Genome AD 数据库纯合人数、Genome AD 数据库纯合人数均未收录。先证者为纯合缺失，先证者父母为杂合缺失（CLCNKB 基因的2-20 外显子杂合缺失），符合常染色体隐性遗传（AR）疾病发病机制；先证者及其家系成员符合表型及基因型的共分离。

1.8 治疗经过入院后经口服及中心静脉补钾 、补钠，精氨酸纠正碱中毒，抗生素抗感染、雾化吸入等对症治疗后 ，病儿仍存在持续性低钾、低钠血症，代谢性碱中毒，由于基因检测结果未出，当时根据检查结果及临床表现综合分析，考虑BS。入院第8天开始予以螺内酯、枸橼酸钾颗粒治疗，4 d 后复查二氧化碳33.1 mmol/L，血钾3.23 mmol/L，血钠132 mmol/L，血氯90 mmol/L（表1）。病情好转出院（基因结果未出）。院外予以螺内酯、枸橼酸钾颗粒口服；嘱家长为病儿喂奶及添加辅食时可加少许盐，定期监测血尿钾、钠水平。出院后2周，基因结果明确BS，告知病儿家属后继续同上治疗。出院后随访3 个月（第3 个月：外院查血钾3.9 mmol/L，血钠136 mmol/L），病儿病情稳定，嘱定期复查。针对病儿生长发育情况建议儿童保健科健康检查。

表1 住院治疗期间检验指标监测

2 讨论

BS 是一种罕见的遗传性肾小管疾病，大约100万人口中有1 例患病［1］。1962 年被Bartter 等在2 例病人中发现的一种以低血钾和代谢性碱中毒为特征的一种综合征，伴有醛固酮增多，但血压正常［2］。该病根据基因突变可以分为Ⅰ~Ⅴ型；根据临床症状分为：新生儿型（Ⅰ型和Ⅱ型），经典型（Ⅲ型），新生儿型BS 伴神经性耳聋（Ⅳ型），BS 合并常染色体显性遗传性低血钙（Ⅴ型）［3］。此外Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型也被称为“出生前BS”，是一种危及生命的羊水较多、早产、肾钙质沉着等的疾病。

BS 的基因分型是根据髓袢升支粗段（TAL）中参与盐重吸收的转运蛋白的基因突变，其共同发病机制与TAL部位的离子重吸收障碍有关。TAL对重吸收盐，调节二价阳离子和酸碱代谢及逆流倍增机制至关重要［1］。在TAL中，NaCl重吸收减少，致密斑通过感受小管液的Na+浓度来控制肾素释放，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）激活，促进Na+的重新收，但会加剧K+的流失［4］。此外在致密斑中通过环氧合酶2（COX2）产生高水平的前列腺素E2（PGE2），PGE2 既参与肾素-血管紧张素-醛固酮的激活，还可通过抑制基底膜外侧氯通道活性、下调远端肾中Na-K-2CL 转运体的表达而使肾脏盐的丢失加剧［5］。

Ⅲ型被认为是“经典BS”（CBS），发病率较高。氯离子电压门控通道Kb 基因（CLCNKB）突变是它的根本原因。该基因位于染色体1p36.13，现发现84 个等位基因的变异，在TAL、远端小管及集合管中表达，主要参与肾小管基底膜侧氯离子的重吸收［6.7］。关于CBS，大片段缺失检出率较高。该病儿CLCNKB 基因外显子2-20 纯合缺失，其变异属新发突变，被评为“可能致病”，但不足之处是未对存在变异的外显子用多重连接探针扩增技术（MLPA）或者长片段PCR 来进行验证。BS 诊断金标准是基因检查，但目前不是常规检查手段，临床主要根据患者症状、体征和辅助检查考虑该病。有报道称［3］，CBS 临床特征有较大的表观变异性，包括新生儿BS，出生前BS 和Gitelman 样表型，故其临床表现存在多样性，多发生在婴儿期或幼儿期。临床特征有低钠血症、低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，继发多饮多尿、喂养困难、呕吐、肌无力、发育迟缓等［8］；出生前BS 有羊水过多、早产、宫内生长发育受限，偶会肾钙质沉着等［9-10］。本例病儿生后一般情况可，无羊水过多、早产，于5 月龄因“呼吸道感染”就诊时发现病儿具有持续性低钾、低钠、低氯血症、代谢性碱中毒及发育迟缓，符合Ⅲ型的特征性表现。有案例发现CBS 从婴儿期或幼儿期会出现生长发育迟缓，是与低钾诱发的生长激素缺乏有关还是该病自身基因突变所继发尚需进一步研究［11］。本研究病儿身高、体质量低于同年龄同性别参考值的均值-3SD，但是未检测生长激素、胰岛素生长因子-1，不能明确是否伴有生长激素缺乏症导致的生长迟缓。该病儿基因为大片段纯合缺失，父母为近亲结婚，可能还携带一些额外的修饰基因，加剧病儿病情，需长期随访。

因该病是基因突变导致的，发病机制未完全阐明，目前尚无根治的办法，主要是对症、支持治疗。现经典的药物疗法包括［12-13］：①纠正低钾：醛固酮拮抗剂（螺内酯）改善低钾血症；同时保钾利尿剂（阿米洛利），比醛固酮拮抗剂更好地发挥作用，以提高血钾水平并改善代谢性碱中毒；联合口服含钾药物也有助于提高钾浓度。②前列腺素抑制剂（吲哚美辛）：可以改善生长发育迟缓。由于可引起胃肠道的不良反应，使用时应注意观察并定期体检。目前也有研究提出罗非考昔可以作为吲哚美辛的替代品，并取得了令人满意的结果。③低血钾合并蛋白尿时可考虑使用ACEI 和ARB，但由于存在低血压和肾功能损害的风险，因此须谨慎。余可根据症状进行对症治疗。该病的预后与早期诊断、治疗及长期随访有关，同时需定期复查肾功能，防止肾衰竭。

有文献指出，机体出现顽固性内环境紊乱时，静脉补充电解质及纠正酸碱平衡可缓解临床症状［14］。但在本病例治疗过程并未看到显著效果，而通过联合保钾利尿剂及枸橼酸钾颗粒后病情逐渐控制，证明了保钾和含钾药物可以协同改善血钾水平，有助于稳定病情。有病例报道选择口服氯化钾治疗，但因病儿年龄较小，考虑该药的口感及胃肠道刺激作用，故选择了枸橼酸钾颗粒，经过随访也达到了同样的治疗效果。同时在两种含钾药物的实验中也发现了，枸橼酸钾颗粒补钾效果更好［15］。

目前，由于基因技术的发展及临床诊疗水平的提升，BS 的确诊率较之前有所提升，但由于该病尚无统一的诊断标准，因此对于临床医师而言，仍存在误诊、漏诊。且该病目前无根治方法，导致其迁延不愈，影响病人生活质量。因此，加强临床医师对本病的认知，提高对本病诊疗水平，是我们目前需重视的问题。