慢性伤口生物膜识别及管理策略的证据总结

柳云 田敏 王亚菲 刘峰 李新 潘宁

慢性伤口是指超过一个月未能愈合并达到解剖和功能完整性的伤口[1]，压力性损伤、糖尿病足溃疡及动静脉溃疡为主要伤口类型[2]。慢性伤口的发病率随着人口老龄化发展及慢性病发病人数的增长而持续上升[3-4]，不仅给患者及家庭带来了沉重的健康和经济负担，也使卫生保健系统面临医疗和财政的巨大压力[5]。生物膜是一种被胞外聚合物所包裹的，对抗菌治疗和宿主防御具有较强抵抗性的微生物聚集体[6]。研究显示生物膜存在于近80%的慢性伤口中[7]，其阻碍伤口成纤维细胞的发育，诱导伤口炎症反应，是导致伤口难以愈合的重要原因[8]。因此，生物膜管理被认为是慢性伤口管理的关键内容，早期、准确地识别生物膜并科学、有效地清除生物膜，对于改善慢性伤口患者健康结局及减轻疾病负担至关重要。但目前，由于生物膜致病及耐药机制尚未完全明确[9]，伤口生物膜临床诊断难度大，医务人员对伤口生物膜认识不足以及国内缺少统一标准化的伤口生物膜干预方案等，使医务人员在慢性伤口管理中面临挑战。鉴于此，本研究旨在系统总结慢性伤口生物膜识别及管理的相关证据，以期为临床决策提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 问题确立

采用复旦大学循证护理中心提出PIPOST 模式明确研究问题。 目标人群（Population）：≥18 岁的慢性伤口患者；干预措施（Intervention）：涉及慢性伤口生物膜管理的系列措施，包括生物膜的识别、伤口清洗、伤口清创、抗菌治疗以及整体性干预等；使用证据的人群（Professional）：为慢性伤口患者提供治疗和护理的医务人员；结局（Outcome）：伤口生物膜清除率、伤口愈合率、伤口愈合时间等；证据应用场所（Setting）：医疗机构的伤口护理中心、病房；证据类型（Type of evidence）：指南、专家共识、临床决策、证据总结、系统评价和Meta 分析。本研究已于复旦大学循证护理中心行证据总结注册并通过审核，项目注册号：ES20220446。

1.2 检索策略

根据“6S”证据金字塔模型[10]，自上而下检索BMJ Best Practice、UpToDate、JBI 循证卫生保健中心（Joanna Briggs Institute）、The Cochrane Library、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、国际网络指南网（Global Investigators Network，GIN）、美国国立指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、医脉通、加拿大安大略注册护士协会（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）网站、伤口造口失禁护士协会（Wound，Ostomy and Continence Nursing，WOCN）、 世界 伤口愈合协会联合会（World Union of Wound Healing Societies，WUWHS）、美国专业伤口处理协会（American Professional Wound Care Association，APWCA）、国际伤口感染研究所（International Wound Infection Institute，IWII）、 伤口愈合协会（Wound Healing Society，WHS）、伤口国际（Wounds International）、澳大利亚伤口管理协会（Australian Wound Management Association）、PubMed、Embase、SinoMed、中国知网以及万方数据库。中文数据库的检索策略为（慢性伤口OR 难愈性伤口OR 伤口感染OR 压疮OR压力性损伤OR 压力性溃疡OR 褥疮OR 静脉溃疡OR 动脉溃疡OR下肢溃疡OR 糖尿病足OR 足溃疡）AND（生物膜）AND（指南OR 共识OR meta OR 系统评价OR 证据总结）；英文数据库的检索策略为#1（wound infection [Mesh]）OR（chronic wound*）OR（non healing wound*）OR（hard to heal wound*）OR（hard healing wound*）OR（pressure ulcer[Mesh]）OR（bedsore*）OR（pressure sore*）OR（pressure i nju r*）OR（bed sore*）OR（decubitus ulcer*）OR（varicose ulcer [Mesh]）OR（varicose ulcer*）OR（venous ulcer*）OR（stasis ulcer）OR（diabetic foot [Mesh]）OR（diabetic feet）OR（arterial ulcer*），#2（biofilms [Mesh]）OR（biofilm）OR（bioburden），#3（guidelines[Mesh]）OR（guideline）OR（consensus [Mesh]）OR（systematic reviews [Mesh] OR（systematic rev iew）OR（met a-analysis[Mesh]）OR （best practice*） OR（evidence summar*），综合检索式#1 AND #2 AND #3；以“生物膜”“biofilm*”为中英文检索词进行相关指南的检索。检索年限为建库至2022 年7月15 日。

1.3 文献的纳入与排除标准

纳入标准：①目标应用人群为≥18 岁的慢性伤口患者；②内容涉及生物膜识别及（或）处理措施；③类型为指南、专家共识、临床决策、证据总结、系统评价、Meta 分析；④中英文发表；⑤发表年限为2017 年1 月以后。 排除标准：①无法获取全文；②重复发表；③已有更新版本；④质量评价低的文献。

1.4 质量评价

将来源于JBI 的证据总结直接认定为高质量证据。使用2017 年更新版的临床指南研究与评估系统Ⅱ对指南进行质量评价[11]。该评价工具包括6 个领域、23 条目以及2 个指南整体评价条目，每个条目计1 ～7 分，得分越高说明该条目符合程度越高，根据标准化公式计算各领域的最终得分。标准化公式：（获得的分值-最小可能分值）/（最大可能分值-最小可能分值）×100%。根据各领域得分将指南划分为3 级。A级：6 个领域得分均≥60%，可不更改直接推荐；B 级，得分≥30%的领域数≥3 个，但有＜60%的领域；C 级，得分＜30%的领域数≥3 个[12]。保留A 级和B 级质量的指南。专家共识及系统评价均使用JBI 循证卫生保健中心相应标准[11]进行评价。

1.5 证据质量评价过程

由4 名接受过循证护理系统培训的研究者对纳入文献独立进行质量评价，意见不一致时与其他资质较高的研究者进行讨论，最终达成一致意见。使用组内相关系数（ICC）检验两名研究者评价结果间的一致性：ICC ≤0．4 为一致性较差；0．41≤ICC ≤0．6 为中等一致；0．61 ≤ICC ≤0．8 时为基本一致；ICC ≥0．81 时为高度一致[13]。

1.6 证据的提取与整合

根据主题进行证据提取与汇总。当证据语义相同时，选择更为清晰简练的证据表述；当证据内容互补时，根据语义逻辑进行证据合并；当证据间存在冲突时，遵循循证证据优先、高质量证据优先、新发表证据优先的原则。采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心的证据预分级系统（2014）[14]将证据划分为1至5 级，对于源自权威数据库的证据（如UpToDate、JBI），采用其原有证据等级。邀请并组织领域内专家召开讨论会，根据专家认同率是否＞80%，结合JBI 证据推荐级别系统将证据推荐意见分为A 级推荐（强推荐）和B 级推荐（弱推荐）[15]。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步检索获得246 篇文献，其中NICE 官网3 篇、IWII 官网1篇、JBI 22 篇、UpToDate 20 篇、PubMed 89 篇、Embase 52 篇、万方14 篇、知网4 篇、SinoMed 1 篇、医脉通40 篇。去除重复文献23 篇，阅读标题和摘要后去除194 篇，阅读全文后去除21 篇，去除超出纳入研究年限的文献2 篇，最终纳入文献6 篇，其中指南1 篇[16]，共识2 篇[6，17]，证据总结3 篇[18-20]。纳入文献的基本特征见表1。

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2.2 文献质量评价结果

2.2.1 指南的评价结果

本研究共纳入1 篇指南[16]，4 名研究者对该指南进行评价，评价结果间的一致性（ICC）为0．934，一致性较高。指南“范围与目的”维度的标准化得分为84．72%，“参与人员”维度为56．94%，“严谨性”维度为40．10%，“清晰性”维度为90．28%，“适用性”维度为70．83%，“独立性”维度为52．08%，总体质量为B 级。

2.2.2 共识的评价结果

本研究共纳入2 篇专家共识[6，17]，评价标准中除条目6 为“否”以外，其余条目均为“是”，表明质量较高，遂予以纳入。

2.2.3 证据总结的评价结果

本研究共纳入3篇证据总结[18-20]，均来源于JBI，认定为高质量证据，予以纳入。

2.3 证据的汇总及生成

通过对纳入文献的阅读与分析，首轮提取49 条证据。经进一步地筛选、综合并结合研究小组讨论结果，最终形成包括早期症状或迹象识别、伤口清洗、伤口清创、局部抗菌治疗、综合性管理5 方面，共计24 条证据，具体内容见表2。

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3 讨论

3.1 应注意慢性伤口生物膜的早期识别

证据显示，生物膜可存在于伤口组织深部且无法用肉眼识别[6]。这提示生物膜的发展具有隐匿性，医务人员需要重视对伤口生物膜的早期预防。具体措施包括密切评估并及时处理可能导致伤口延迟愈合的风险因素，同时做好对伤口pH 值、温度、湿度、氧分压等指标的监测和管理[21]，以改善伤口的局部微环境，抑制细菌的生长与增殖。对于生物膜的诊断，虽然目前尚缺乏“金标准”，但证据指出，医务人员可根据伤口特定的慢性炎症迹象和症状判别[6，16]。这需要医务人员对生物膜的迹象具有高度的警惕性和敏锐性，并具备较强的评判性思维能力及综合评估能力。对此，建议研究多种干预策略，如设置专项培训课程、开发生物膜伤口快速评估工具、探索或引进便捷、准确的临床诊断技术等，以提升医务人员对慢性伤口生物膜的识别能力。

3.2 及时、有效的伤口清洗和清创可预防和抑制生物膜发展

伤口中的碎屑、坏死组织、腐肉等被认为是生物膜的储存库和培养基[22]，因此伤口清洗和清创是清除生物膜、重启伤口愈合程序的关键环节[23]。对于怀疑有生物膜的慢性伤口，证据推荐使用表面活性剂、抗菌剂或含有表面活性剂的抗菌剂进行较大力度的治疗性清洗[6，17]，同时应确保足够的清洗范围[17]，从而使伤口周围皮肤发挥“伤口防御区”的作用，减轻伤口生物负荷和降低微生物定植机会[24]。需要注意的是，有研究显示抗菌溶液在伤口床上的短时间（≤15 min）停留可能难以发挥理想的抗生物膜效果[25]，但尚无有力证据明确最佳留置时间。建议学者针对该问题开展进一步的临床研究，为临床实践提供循证依据。

证据表明，外科清创、锐器清创或机械清创均是破坏和去除伤口生物膜的有效方法，但对于何种清创方式清除生物膜更为有效，尚缺乏充分证据。因此，建议医务人员在选择具体的清创策略时，根据护理评估结果、护理目标、患者偏好、当地资源等进行综合考虑，并将明确最佳清创策略作为未来研究方向，以利于临床慢性伤口生物膜管理方案的制订和完善。医务人员在清创过程中需要严格遵循无菌原则，并应在清创后重复伤口清洗步骤[6，16-18]，以防外来微生物或清创后所暴露微生物再次定植于伤口床。此外，由于伤口生物膜的管理需要反复进行维持性清创[6，16]，医务人员需要注意评估患者对清创的耐受性，加强疼痛管理及心理护理，避免患者产生应激反应。

3.3 实施伤口局部抗菌治疗，以实现对生物膜的长效管控

清创后所残留的生物膜可在数小时内重建[26]，及时有效的局部抗菌治疗对生物膜的长效管控具有重要意义。在抗菌剂的选择方面，建议医务人员遵循本研究归纳的标准，以确保达到较理想的生物膜管控目标。多项证据支持伤口局部应用碘剂和银剂[6，17，19-20]，但对碘剂、银剂的种类选择方面尚存差异。例如：在碘剂选择方面，2020 年的“伤口卫生”共识[17]推荐聚维酮碘，IWII共识[6]和JBI 证据总结[19]推荐聚维酮碘和卡地姆碘；对于银剂选择，JBI 证据总结推荐使用元素银敷料（如海藻酸银、纳米银）和缓释银产品[20]，两项共识[6，17]则推荐银离子敷料联合加强剂（乙二胺四乙酸和苄索氯铵）。通过追溯原始研究并考虑到证据质量，本研究将JBI 证据作为最佳证据，但由于临床研究数据较少，导致该证据等级较低，未来有待开展设计严谨的、比较不同类型抗菌剂抗生物膜效果的临床随机对照研究，以补充证据。另有研究者认为，由于伤口敷料大多是渗透性的，被敷料吸附的微生物可能会再次移动至伤口床[27]。因此，在选用敷料形式的抗菌产品时，应考虑到其锁定微生物的能力，有必要缩短换药间隔时间，以减少微生物繁殖和生物膜形成。值得注意的是，目前有关抗菌产品抗生物膜效果的数据多来源于体外研究，实际临床效力可能有所偏差，医务人员应注意根据各阶段的伤口评估结果及临床应用经验实时调整抗菌治疗计划。

3.4 实施综合性管理策略，以取得最佳生物膜管控成效

总体上，证据推荐遵循基于生物膜的伤口护理程序（BBWC）[6，16]，即对疑似有生物膜的伤口进行包括宿主因素管理（如控制血糖、改善血流灌注等）、伤口床准备、局部抗菌治疗、微生物学检测的初始联合治疗后，根据定期的评估结果对管理战略进行升级或降阶的动态调整，最终达到伤口愈合。对此，建议医疗机构积极组建包括伤口治疗师，外科学、微生物学、药理学等领域专家的多学科诊疗团队[28]，从而实现对慢性伤口生物膜的最佳管理。在诊疗过程中，应鼓励患者及其家属参与决策，以提高其对治疗计划的认同度，取得其全程配合，促进治疗效益的最大化。另外，有研究表明，有生物膜的伤口即使在闭合后也可能存在功能缺陷，导致伤口再次形成[29]。因此，应做好对患者的健康教育，提升其自我管理能力，使其能够及时察觉伤口复发迹象并尽早寻求专业医疗支持。

4 小结

本研究总结了慢性伤口生物膜识别及管理的相关证据，为临床实践提供了循证依据。未来，建议构建基于该证据的本土化的干预方案及流程，以促进证据的顺利转化和应用。由于缺乏简便、准确的生物膜诊断“金标准”，限制了国内外前瞻性临床对照研究的有效开展，导致现有的证据欠充分。建议学者积极探索便捷可靠的伤口生物膜诊断技术或临床量化标准，开展高质量的临床干预性研究，进一步优化和充实证据，增进患者福祉。