我院新型抗肿瘤药超说明书用药循证评价标准的应用分析*
2023-07-12陈慧孙阳王峰
陈慧，孙阳，王峰
南京医科大学附属明基医院 药学部，南京210019
超说明书用药即药品未注册用法，包括适应证、剂量、适用人群、给药途径等。在临床实践中，为保障患者用药安全及降低用药风险，针对超说明书用药的管理愈加受到关注。新版《医师法》（2022 年3 月1 日）首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条。根据其第二十九条规定：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。为此本院药学部参与超说明书用药的追踪分析评价，并提供了专业循证支持。
相对于传统的细胞毒性药物，新型抗肿瘤药具有高选择性、耐受性较好等优势，为临床治疗提供了更多、更优的选择。但由于上市时间短，药品说明书更新滞后于临床实践，部分具有循证依据的方案未能及时在药品说明书中体现，使得超说明书用药在临床治疗中普遍出现。
本文通过回顾性调查本院新型抗肿瘤药超说明书用药的使用情况，对超说明书用药进行汇总分析，为临床规范用药提供循证依据。
1 资料和方法
1.1 资料来源
采用回顾性分析方法，借助本院合理用药监测系统，提取2020 年1～12 月本院新型抗肿瘤药物医嘱信息，共涉及药品26种，见表1。
表1 本院新型抗肿瘤药物分类和药品
1.2 方法
依据国家药品监督管理局（NMPA）最新审核批准的药品说明书判断处方中的超说明书用药情况，具体分为适应证、剂量范围、疗程、给药途径等方面，参考FDA 等批准的药品说明书、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021 年版）》[1]、国内外抗肿瘤相关医学文献、医学数据库等资料，对超说明书用药证据进行循证评价并对循证依据进行归纳记录。
1.2.1 本院超说明书用药审批流程 本院参考广东省药学会发布的《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》[2]订立，主要流程包括：①拟超说明书用药经所在科室讨论后向医院药学部门提交申请，同时附用药方案、用药依据及风险应急预案；②药学部门根据有效性、安全性给予循证医学评价；③药事委员会和伦理委员会审批；④审批通过方案在医务部备案，目录保留于医务部门和药学部门；⑤开具超说明书用药处方时，应告知患者风险及获益，并要求签署知情同意。
1.2.2 超说明书用药循证评价标准 为确保超说明书用药基于最佳的循证依据，保障患者的用药安全，制定本院超说明书用药循证评价标准。评价内容包括用药指征、用药过程、用药结果，其中不良反应分级参考美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）V5.0，见表2。在综合评价后对高循证等级的超说明书用药强推荐备案；弱推荐为中、低循证等级的超说明书用药，经讨论后部分可通过备案；对极低循证等级的超说明书用药，不同意备案。
表2 超说明书用药评价标准
2 结果
2.1 本院新型抗肿瘤药超说明书用药调查情况
调查结果显示2020 年1～12 月本院新型抗肿瘤药前置审方系统总任务数761条，系统审核问题医嘱拦截数448 条。通过Excel 统计整理，不合理医嘱共20条，包括次剂量为整盒药品总剂量，口服用药开立静脉途径等。符合超说明书用药医嘱共428条，涉及9 种药品，其中重组人血管内皮抑制素超说明书用药占总医嘱数第一位；超说明书给药类型包括给药途径（34.35%）、适应证（30.84%）、剂量范围（28.74%）、配伍浓度（4.91%）、给药频率（1.17%），超剂量范围和给药途径医嘱大部分为重叠医嘱。见表3。
表3 2020 年本院新型抗肿瘤药超说明书用药问题分布
2.2 本院新型抗肿瘤药物超说明书用药循证医学证据
根据表2 对超说明书用药证据进行循证评价，结果显示超说明书用药均有文献支持，其中强推荐医嘱例数共76例，弱推荐医嘱例数共198 例。本院新型抗肿瘤药物超说明书用药循证医学证据见表4。
2.3 超说明书用药评价标准应用
应用新型抗肿瘤药超说明书用药评价标准，将通过药事管理委员会和伦理委员会备案审核后的药品纳入本院超说明书用药备案目录，并将规则维护进前置审方系统进行重新审查。2020 年干预后超说明书用药问题医嘱通过率高于干预前，见表5。
3 讨论
3.1 证据级别较低的超说明书用药管理
研究显示本院2020 年度审核通过的超说明书用药多属循证依据为弱推荐的情况，为保障患者的用药安全及规避超说明书用药的法律风险，对于低循证医学证据的超说明书用药尤其需要加强管理。医院应制定符合本院实际用药情况的超说明书用药管理制度；患者无替代方案在充分知情同意的情况下可以根据临床用药经验采用具有低循证医学证据的超说明书用药方案实施治疗，使用前必须签订知情同意书并告知患者超说明书用药的理由和可能出现的风险，同时提供风险应急预案；定期组织专家对超说明书用药安全性及有效性进行评估；用药方案必须经医学伦理委员会及医院药事管理和药物治疗学委员会同时批准，以上条件是超说明书用药使用必不可少的条件，符合以上规则方可纳入本院超说明书用药目录。
对新型抗肿瘤药超说明书用药应注意收集最新的循证依据，例如一项新的单臂、开放标签关于仑伐替尼联合帕博利珠单抗在铂敏感复发卵巢癌中应用的Ⅱ期临床试验（NCT04519151）[19]，该研究尚未完成，其结果可能会为临床打开新的治疗策略。为确保超说明书用药基于最新的循证依据，应加强循证药学专业人才的培养，药师应紧跟研究前沿，持续关注最新发布的指南，掌握最新的用药循证依据。同时加强医师的法律意识和伦理要求，充分权衡治疗方案的风险与获益，在循证医学证据支持下慎重使用，以确保患者治疗方案的最佳有效化。
3.2 超说明书用药安全性监测
抗肿瘤药物的不良反应发生率高，并且更容易发生严重毒性反应，尤其是上市时间短、临床研究较少的新型抗肿瘤药物超说明书用药后发生的不良反应。随着研究的不断深入，新型抗肿瘤药物的联合用药在临床治疗中较为常见，例如仑伐替尼与免疫治疗如程序性死亡蛋白-1 联合应用于子宫内膜癌，一项多中心、开放标签、单臂的Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT02501096）结果显示两药联合使用超过50%的患者出现高血压、乏力和腹泻等不良反应事件，36 名（68%）患者出现3 级不良反应事件，无4级及以上不良反应事件[20]。医疗机构应当建立超说明书用药不良反应评价体系，参考美国卫生和公共服务部发布的CTCAE V5.0，对新型抗肿瘤药超说明书用药产生的不良反应定期报告和追踪分析，尤其需关注严重的和新发现的不良反应。临床对于超说明书用药后的有效性同样需要进行追踪评估，对于没有达到有效治疗且发生严重不良反应的药品不再纳入我院超说明用药目录。
综上所述，新型抗肿瘤药超说明书用药的规范管理可促进合理用药，保障患者用药安全。随着肿瘤疾病的不断发展，特别是恶性肿瘤经过标准治疗后仍易复发、转移，使得超说明书用药尤其是靶向治疗在肿瘤领域相当常见。医疗机构应当组织跨学科、跨部门、跨领域多方面协作，制定超说明书用药管理规范以保证患者利益最大化，规避医务人员的法律风险。
