回顾性分析不同用药方案下吡嗪酰胺血药峰浓度与不良反应发生的差异*

鲁虹，史群志，胡益杏，刘芳群

南华大学附属长沙中心医院 药学部，长沙410004

吡嗪酰胺为一线抗结核药物，与异烟肼、利福平合用有协同作用，是联合用药的重要成分。其进入结核分枝杆菌后，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，可妨碍结核分枝杆菌对氧的利用，而影响其正常代谢。同时吡嗪酰胺对半静止状态下的结核分枝杆菌有杀菌作用，但机制不明[1]。吡嗪酰胺在体外抗结核活性很弱且受pH 影响很大，酸性环境（pH ≤5.6）能增强其抗菌作用[2]。

2015 年我国《耐药结核病化学治疗指南》指出吡嗪酰胺的用法用量为每日用药20～30 mg·kg-1·d-1，成人体重＜50 kg，1.5 g·d-1；体重＞50 kg，1.75g·d-1，每日量一次顿服或分次服用[1]。国内吡嗪酰胺片的药品说明书中用药用量均提倡每日15～30 mg·kg-1，顿服。抗结核药物的疗效和其在血清中的浓度有关。一般认为，平均血清浓度与该药最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值愈高，药物有效的机会愈大。在常规剂量下药物浓度达MIC 10 倍以上时才有杀菌作用，否则为抑菌浓度。采用冲击剂量形成高峰浓度的灭菌作用比常规剂量较低血药浓度作用更持久。高峰浓度愈高，结核菌进入延缓生长期所需的药物接触时间愈短，疗效愈好，这也是抗结核药物日剂量主张顿服的根据[3]。但本院多年来大部分患者吡嗪酰胺的用药方案均是0.5 g tid，目的是减少患者胃肠道不良反应的发生，且国内部分医院吡嗪酰胺的用药方案亦是0.5 g tid[4，5]。

目前国内没有吡嗪酰胺用药方案分别是1.5 g qd 和0.5 g tid 的血药浓度监测的真实数据对比，本研究通过监测患者吡嗪酰胺日总剂量相同，不同用药方案时血药峰浓度（peak concentration，Cmax）和药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的差异，为临床吡嗪酰胺的合理应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

研究对象选自2018 年5 月1 日～2022 年5 月31 日在本院治疗的结核病患者。入选标准：①≥18岁；②用药前检测肝功能正常，住院期间定期监测肝功能；③有用药达稳态后吡嗪酰胺血药峰浓度（服药后2 h）监测数据；④无严重基础疾病；⑤合并用药包括异烟肼、利福平或利福喷丁、乙胺丁醇、结核丸、阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星中的两种或三种联合抗结核，复方益肝灵胶囊或九味肝泰胶囊护肝。排除标准：①妊娠及哺乳期妇女；②用药前肝功能损伤。本研究为回顾性分析，经南华大学附属长沙中心医院伦理委员会审批通过（伦理批件号2022-S0231）。

1.2 方法

所有血样采集时间均在稳态（连续服药1 周以上），清晨口服吡嗪酰胺后2 h 的时间点用EDTA 抗凝管抽取静脉血2 mL，低速离心后取上层血浆并立即做蛋白质沉淀处理，然后采用安捷伦1260-Ⅱ高效液相色谱仪进行血药浓度检测，检测方法符合生物样品分析测试要求[6]。吡嗪酰胺血药峰浓度参考范围为20～60 μg·mL-1[7]。

通过医院实验室信息管理系统和电子病历系统收集符合入选标准的患者，提取相关信息：姓名、性别、年龄、入院诊断、吡嗪酰胺Cmax、用药前和用药期间的肝功能和肾功能、ADR 的发生、处理和转归。根据吡嗪酰胺用药方案的不同，将患者分成0.5 g tid 组和1.5 g qd 组。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计量资料采用（）表示，采用t 检验，计数资料应用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

共收集到符合入选标准的患者1377例，男性873例，女性504例，年龄18～86岁，平均年龄44.6岁；0.5 g tid 组360例，1.5 g qd 组1017 例。两组患者在性别、年龄方面的差异均无统计学意义，原发疾病约70%为肺结核，见表1。

2.2 吡嗪酰胺血药峰浓度监测结果

0.5 g tid 组Cmax低于1.5 g qd 组[（19.47±8.75）μg·mL-1vs（33.30±11.51）μg·mL-1]，差异有统计学意义（P<0.001）；0.5 g tid 组中，男性与女性患者Cmax的差异无统计学意义（P=0.832）；1.5 g qd 组中，男性Cmax低于女性，差异有统计学意义（P=0.033）。见表2。

表2 不同给药方案及不同性别的吡嗪酰胺Cmax 监测

吡嗪酰胺给药日总剂量相同，0.5 g tid 组Cmax在参考范围内的比例低于1.5 g qd组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。

表3 不同给药方案中的吡嗪酰胺Cmax 的分布情况[n（%）]

2.3 同一患者吡嗪酰胺不同给药方案时血药峰浓度监测结果

除上述符合入组标准的1377 例患者，另纳入18 例患者。这18 例患者最初用药方案均为0.5 g tid，首次Cmax结果显示88.89%（16/18）患者的吡嗪酰胺Cmax低于参考浓度范围下限20 μg·mL-1，临床药师建议调整吡嗪酰胺用药方案为1.5 g qd，后复查吡嗪酰胺Cmax均达到治疗浓度范围，且吡嗪酰胺1.5 g qd 的Cmax平均值是0.5 g tid 的Cmax平均值的2.22倍，见表4。

表4 同一患者不同给药方案时吡嗪酰胺血药峰浓度的差异

2.4 吡嗪酰胺不同用药方案时ADR 发生情况

研究期间本院共收到并上报至国家药品不良反应监测系统怀疑使用吡嗪酰胺引起ADR 共143例，其中怀疑单用吡嗪酰胺所致ADR 的共45例，怀疑吡嗪酰胺联用其他药物所致ADR 的共98 例。143 例ADR 中吡嗪酰胺用药方案为0.5 g tid 的有128例，吡嗪酰胺用药方案为1.5 g qd 的有15 例。见表5。

表5 吡嗪酰胺不同用药方案时ADR 发生情况[n（%）]

吡嗪酰胺所致ADR 主要表现是皮肤及其附件损害、肝功能损伤和胃肠道反应，吡嗪酰胺用药方案为1.5 g qd时，患者胃肠道反应和肝功能损伤的不良反应发生率没有上升。

2.5 吡嗪酰胺用药方案的药学干预

本院吡嗪酰胺用药方案曾长期是0.5 g tid，自2018 年5 月开展吡嗪酰胺血药浓度检测项目。药师就结核患者吡嗪酰胺Cmax的数据，向医师建议调整吡嗪酰胺用药方案为每日一次顿服该建议被采纳。从2019 年上半年第一例患者调整吡嗪酰胺用药为1.5 g qd后，用药方案占比逐渐上升见表6。

表6 吡嗪酰胺用药方案的药学干预情况

3 分析与讨论

本研究比较了成年患者吡嗪酰胺给药日剂量均为1.5 g，用药方案分别是1.5 g qd 和0.5 g tid 时吡嗪酰胺Cmax差异具有统计学意义，1.5 g qd 给药时Cmax和有效浓度占比均明显高于0.5 g tid 给药。男性和女性患者吡嗪酰胺用药方案相同时，男性患者的Cmax低于女性患者，且用药方案为1.5 g qd 时男性与女性的吡嗪酰胺Cmax具有统计学差异。两组患者Cmax存在差异考虑主要是与患者体重相关，男性体重普遍高于女性，已有研究指出性别是影响吡嗪酰胺血药浓度的因素，只有体重是影响吡嗪酰胺清除的重要协变量，女性分布容积低于男性，而吡嗪酰胺清除率和分布容积均随体重增加而增加[8]。

吡嗪酰胺为浓度依赖性抗结核药物，24 h 药时曲线下面积（fAUC0～24）/MIC 或fCmax/MIC 是主要考察指数，即药物浓度越高，杀菌/抑菌作用越强。在保证安全的前提下，应使用大剂量、单次给药，从而提高峰值浓度[7]。已有研究显示吡嗪酰胺的药代动力学与抗结核疗效有明显的相关性，吡嗪酰胺Cmax≤35 μg·mL-1的患者治疗失败的风险较高，疗效欠佳的比例是吡嗪酰胺Cmax＞35 μg·mL-1的3 倍以上[9]。2013 年的一项关于吡嗪酰胺药物浓度偏低可能与结核分枝杆菌反应较差有相关性[10]。一项研究指出肺结核长期治疗失败与血药浓度相关的三个预测性指标，排第一位是吡嗪酰胺AUC ≤363 mg·h·L-1，43例吡嗪酰胺Cmax＞58.3 mg·L-1的患者，42 例（98%）患者痰培养转阴，113 例吡嗪酰胺AUC ＞363 mg·h·L-1的患者，91 例（80%）患者治疗成功，这两者数据具有统计学差异[11]。尽管目前已有研究表明抗结核药物一个时间点的血药浓度监测与疗效的相关性有待深层次的研究，AUC 更反映药物在人体血药浓度的高低及其作用持续时间，较Cmax提供更全面的信息，AUC 与临床疗效之间具有很好的相关性[11]。但目前关于吡嗪酰胺AUC 的研究甚少。一线抗结核药物血药浓度与疗效相关性的Meta 分析亦指出吡嗪酰胺血药浓度偏低会增加不良治疗后果的风险，分析共纳入8 项相关研究，其中吡嗪酰胺AUC的研究仅1项，其余七项均为Cmax的研究[12]。

国内采用分次给药主要考虑吡嗪酰胺可能导致胃肠道和肝损伤等不良反应。国内一项研究[13]发现，吡嗪酰胺给药方案1.5 g qd 组治疗有效率较一日剂量分2～3 次给药组高，且吡嗪酰胺给药方案0.5 g tid 组的患者不良反应发生率相比1.5 g qd 组增加。亦有研究显示吡嗪酰胺血药浓度20～40 mg·L-1和＞40 mg·L-1组的药源性肝损伤发生率分别是14.2%和53.8%，差异有统计学意义[14]，但多因素的逻辑回归显示吡嗪酰胺峰浓度与肝损伤的发生无关[15]。本研究四年期间，吡嗪酰胺用药方案1.5 g qd组与吡嗪酰胺用药方案0.5 g tid 组相比，胃肠道和肝损伤不良反应的发生例数没有上升。

本研究建议对于结核初治患者根据体重确定吡嗪酰胺给药日剂量，每日一次顿服，有助于提高患者的用药依从性，同时在治疗期间进行血药浓度监测和肝功能检测，通过检测结果调整给药剂量。限于本研究仅对吡嗪酰胺不同给药方案在药代动力学方面的差异进行比较，还需要结合临床疗效进一步分析，寻找吡嗪酰胺1.5 g qd 和0.5 g tid 给药的全面依据，确定药动学和药效学的相关性，为更加合理地使用吡嗪酰胺提供临床研究证据。