罗沙司他在慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中的效果评价

钱娜，刘晓东，何传梅，李慧

连云港市第二人民医院肾内科，江苏连云港 222000

肾性贫血是慢性肾脏病常见并发症，且随着肾功能的减退，肾性贫血的发生率会逐渐增高，同时贫血的严重程度也会逐渐加重[1]。有研究数据显示，终末期肾脏病患者中，有90%以上均合并不同程度的肾性贫血。肾性贫血是慢性肾脏病患者心血管并发症的独立危险因素，对患者的预后生存周期、生命质量等均有极大威胁[2]。目前，临床针对慢性肾脏病肾性贫血多采用药物治疗，其中重组人促红素、铁剂为主要治疗用药，虽可取得一定疗效，但是长期的临床实践研究表明，重组人促红素、铁剂等治疗效果不理想，且还会引起患者胃肠道不适、过敏等不良反应，增加患者的过氧化应激损伤以及心血管事件的发生概率，临床应用中存在较大的局限性[3]。近年来随着医疗水平的发展，罗沙司他作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxic inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHI），可通过综合性调控内源性促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）的生成，增强EPO 受体的表达，从而促进铁的吸收、利用与转运，以达到纠正贫血的目的[4]。基于此，本次研究选择2022年1 月—2023年1 月连云港市第二人民医院收治的慢性肾脏病合肾性贫血患者80 例，分析罗沙司他治疗慢性肾脏病肾性贫血患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院收治的慢性肾脏病合肾性贫血患者80 例，依据随机数表法进行分组。对照组40 例，男女比例25∶15；年龄40～80 岁，平均（61.17±8.83）岁；肾脏疾病病程1～8年，平均（4.21±1.37）年。研究组40 例，男女比例23∶17；年龄26～81 岁，平均（59.84±8.95）岁；肾脏疾病病程1～7年，平均（4.09±1.45）年。两组基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，研究已申报医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：满足慢性肾脏病肾性贫血诊断标准[5]；年龄26～81 岁；入组前1 个月未使用贫血治疗相关药物；患者或家属知情同意。排除标准：合并恶性肿瘤；合并慢性活动性出血；合并心肝肾功能严重损伤；既往精神疾病；合并严重感染或营养不良。

1.3 方法

对照组应用重组人促红素（国药准字S20073009，规格6 000 IU∕支）治疗，首次剂量每周100～150 IU∕kg，分3 次皮下注射，后续剂量结合患者贫血改善进行调整。研究组应用罗沙司他（国药准字H2018002，规格20 mg×3 粒）治疗，首次剂量结合患者体质量用药，＜60 kg 的非透析患者70 mg∕次，透析患者100 mg∕次；体质量≥60 kg 的非透析患者100 mg∕次，透析患者120 mg∕次，均为3 次∕周，口服，每两周监测Hb 水平，结合Hb 水平调整药物剂量。两组均治疗3 个月。

1.4 观察指标

比较两组治疗前后的贫血指标、铁代谢指标及血脂代谢指标，并观察患者不良反应情况。在患者治疗前、治疗3 个月后采集空腹静脉血液6 mL，分两试管各3 mL，其中一试管抗凝处理，采用全自动血细胞分析仪测定贫血指标[血红蛋白（hemoglobin，Hb）、红细胞比容（red blood cell specific volume，Hct）、红细胞（red-blood-cell，RBC）]；另一试管离心后采用全自动生化分析仪测定铁代谢指标[转铁蛋白（transferrin,TRF）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、铁调素（hepcidin，Hepc）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）]与血脂代谢指标[总胆固醇（total cholesterol,TCH）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白( high-density lipoprotein，HDL)]。不良反应则包括恶心呕吐、腹泻、头痛、心力衰竭。

1.5 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者贫血指标比较

与治疗前相比，治疗后两组Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究组Hb、Hct、RBC 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者贫血指标比较(±s)

表1 两组患者贫血指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P 值Hb（g∕L）治疗前72.25±10.46 71.89±10.72 0.152 0.880治疗后（106.42±8.46）*（117.35±9.62）*5.396＜0.001 Hct（%）治疗前21.69±3.57 21.16±3.72 0.650 0.518治疗后（30.63±3.16）*（38.07±3.51）*9.963＜0.001 RBC（×1012∕L）治疗前2.04±0.61 2.08±0.64 0.286 0.776治疗后（2.36±0.47）*（3.04±0.56）*5.883＜0.001

2.2 两组患者铁代谢指标比较

与治疗前相比，治疗后两组TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平下降，且研究组改善幅度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者铁代谢指标比较(±s)

表2 两组患者铁代谢指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P 值TRF（g∕L）治疗前1.62±0.36 1.65±0.32 0.394 0.695治疗后（2.22±0.27）*（2.83±0.42）*7.727＜0.001 SF（μg∕L）治疗前122.87±15.24 123.13±15.66 0.075 0.940治疗后（221.61±13.46）*（292.17±16.58）*20.897＜0.001 Hepc（ng∕mL）治疗前132.95±16.48 133.23±16.24 0.077 0.939治疗后（115.09±11.75）*（94.83±10.36）*8.180＜0.001 TSAT（%）治疗前19.74±2.16 19.37±2.20 0.759 0.450治疗后（25.03±2.46）*（34.79±3.32）*14.939＜0.001

2.3 两组患者血脂代谢指标比较

与治疗前相比，治疗后两组TCH、LDL 水平均下降，且研究组TCH、LDL 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血脂代谢指标比较[(±s)，mmol/L]

表3 两组患者血脂代谢指标比较[(±s)，mmol/L]

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P 值TCH治疗前4.64±1.15 4.67±1.12 0.118 0.906治疗后（4.57±1.24）*（4.01±1.03）*2.197 0.031 LDL治疗前2.69±0.78 2.72±0.75 0.175 0.861治疗后（2.55±0.65）*（2.02±0.46）*4.210＜0.001 HDL治疗前1.16±0.24 1.18±0.23 0.381 0.705治疗后1.19±0.26 1.16±0.25 0.526 0.600

2.4 两组患者不良反应比较

研究组不良反应发生率更低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n(%)]

3 讨论

慢性肾脏病患者出现肾性贫血的主要原因在于促红细胞生成素不足以及循环尿毒症毒素增加后对于红细胞的生存存在抑制，同时还会缩短红细胞的存活时间。肾性贫血的患者普遍存在铁吸收及铁利用障碍。EPO 主要由肾间质细胞产生，慢性肾脏病导致EPO 绝对或相对缺乏引起造血功能出现障碍，从而导致肾性贫血。同时随着慢性肾脏病的持续发展，体内毒素积累也可导致食欲下降、吸收功能障碍等，造成机体铁吸收减少与营养不良，造血原材料供应不足，亦是慢性肾病患者贫血的重要原因[6]。肾性贫血的发生不仅会加剧患者肾脏疾病的进展速度，还会造成组织缺血缺氧等引发心力衰竭、呼吸衰竭等严重并发症，继而威胁患者生命。

当前临床对于慢性肾脏病合并肾性贫血主要通过补充铁剂或EPO，然而患者用药后的不良反应较多，比如胃肠不适、头痛、透析管路血栓等，加之长时间的静脉给药引起的疼痛等，会降低患者的治疗依从性，导致其临床应用局限性较大[7]。罗沙司他是临床近年来新研发的治疗肾性贫血的全新作用机制药物，作为脯氨酰羟化酶抑制剂，可以通过稳定低氧诱导因子-1（hypoxic inducible factor-1，HIF-1）亚基活性刺激肝脏及肾脏内源性EPO 生成，并对慢性肾脏疾病肾性贫血的多种铁代谢进行纠正，从而可有效的纠正患者肾性贫血状态[8]。用时还可有效避免应用重组人促红素治疗后产生的各种药物不良反应。并且该药物为口服制剂，还可避免重组人促红素注射治疗产生的疼痛等，能够显著的提升患者服药的依从性。此外，研究还指出，罗沙司他的作用不受炎性等介质的影响，使用罗沙司他治疗时无须额外补充铁剂，可避免过量补铁造成的不良风险[9]。

本次研究中，与治疗前相比，治疗后两组Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究组Hb、Hct、RBC 水平均高于对照组（P＜0.05），提示罗沙司他改善慢性肾脏疾病肾性贫血的效果更佳。因为Hb、Hct、RBC这3 项指标是监测贫血的重要指标，当机体Hepc 水平出现异常增高时，会加剧炎性反应，导致红细胞寿命减短，从而影响铁的吸收利用与EPO 的生成，导致Hb、Hct、RBC 水平的下降，造成肾性贫血的发生。而罗沙司他则能够通过调控EPO 水平以及调低Hepc 水平，促进铁离子的吸收利用，提高造血细胞的分化功能，改善Hb、Hct、RBC 水平，起到对肾性贫血的纠正作用[10]。赵娜等[11]研究中，罗沙司他胶囊组口服罗沙司他胶囊治疗后，患者Hct、Hb、RTC、RBC 水平均较重组人促红素组高（P＜0.05），佐证了罗沙司他口服治疗对改善患者肾性贫血状态的效果。同时本研究中，与治疗前相比，两组治疗后TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平则下降，且研究组改善幅度高于对照组（P＜0.05），提示罗沙司他可以有效的改善患者铁代谢。Hepc 是由肝脏分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在机体免疫过程中可大量表达，并在机体铁代谢中起到负性调节作用；TRF、SF、TSAT 则均为机体铁代谢的主要指标，以往研究已经证实，机体处于营养不良状态时，机体铁会严重丢失，从而造成铁代谢异常[12]。而在肾性贫血患者中，由于铁的缺乏，会导致TRF、SF、TSAT 水平明显下降，Hepc 水平则会异常增高。而罗沙司他作为新型研发的HIF-PHI 制剂，其在低氧状态下即可有效调控EPO 转录因子，对脯氨酰羟化酶及降解限速酶进行抑制，从而提高EPO 生成水平，降低Hepc 水平，调节TRF、SF、TSAT 水平，以改善机体的铁代谢水平[13]。王培培等[14]研究中，观察组采用罗沙司他胶囊口服治疗后，患者TRF、TIBC、Fe 水平高于对照组，Hepc 水平则低于对照组（P＜0.05），同样验证了罗沙司他对肾性贫血患者机体铁代谢的改善作用。

同时有研究指出，慢性肾脏病肾性贫血患者均会伴有不同程度血脂代谢异常，会显著增加患者的心脑血管并发症发生风险[15]。与治疗前相比，两组治疗后TCH、LDL 水平均下降，且研究组TCH、LDL水平均低于对照组（P＜0.05），表明罗沙司他能够在纠正患者肾性贫血状态时，调节机体血脂代谢。其作用机制可能考虑以下原因，首先在罗沙司他的作用下促进HIF-α 的分泌，激活胰岛素诱导基因的转录，调控脂代谢，通过抑制肝脏包甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶活性来降低胆固醇含量；此外，HIF-α还可激活丙酮酸脱氢酶激酶1，抑制其活性来降低胆固醇的合成[16]。李辉锋等[17]研究中，罗沙司他组予罗沙司他治疗后，患者LDL、TCH 水平均低于促红细胞生成素组（P＜0.05），也佐证了罗沙司他对机体血脂代谢的调节作用。最后在药物不良反应方面，本研究中研究组与对照组相比，其不良反应发生率更低（P＜0.05），说明了罗沙司他的不良反应更少。田晶晶等[18]研究中，观察组口服罗沙司他胶囊期间，患者不良反应总发生率低于对照组（P＜0.05），也佐证了罗沙司他的安全性更佳。

综上所述，在慢性肾脏病合并肾性贫血患者治疗中采用罗沙司他的效果理想，能够改善机体贫血状态，且其改善贫血效果不受慢性炎症状态影响，不良反应少，值得推广。