急性缺血性脑卒中溶栓后出血患者的预后及CT灌注成像研究

刘 伟 黄泽玉 宫立新 刘云峰

安徽医科大学附属巢湖医院安徽省精神医学中心，安徽 巢湖 238000

急性缺血性脑卒中（acute cerebral infarction，ACI）是临床上最常见的危重脑血管疾病［1］，静脉溶栓可在短时间内恢复半暗带供血，减少神经损伤，降低病死率［2-3］。溶栓治疗不是绝对安全的，出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是静脉溶栓最为严重的并发症之一，HT 的发生严重降低溶栓效果，增加患者后期病死率［4-5］。CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）能够反映血流动力学状态，为临床诊治提供有效依据［6-7］。目前，CT灌注成像已被用于ACI患者的诊治，并取得良好效果，但CT灌注成像参数与ACI溶栓治疗后HT的相关性仍不明确［8］。高龄、糖尿病、溶栓时机等因素均可能影响ACI 患者溶栓治疗后HT的发生，但HT 的危险因素尚存在争议［9-10］。本研究对所有患者进行CTP 检查，对比56 例ACI 溶栓术后并发HT患者与150例未发生HT患者的临床资料，筛查影响HT 发生的相关因素，为临床甄别溶栓术后HT高危患者提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象将安徽医科大学附属巢湖医院2019-06—2021-06 收治的56 例ACI 静脉溶栓治疗后发生HT 的患者纳入HT 组，同期行溶栓治疗未发生HT的150例患者纳入NHT组。

1.1.1 诊断标准：①急性缺血性脑卒中参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］中相关标准：起病急，局灶性或全面性神经功能受损，影像学检查证实责任病灶，排除非血管性原因及脑出血即可确诊；②HT诊断标准：急性缺血性脑卒中初次头颅CT检查无出血，溶栓治疗3 h后复查头颅CT时可见颅内出血，即可诊断为出血转化。

1.1.2 纳入标准：①符合ACI 相关诊断标准；②有静脉溶栓适应证，均在发病4.5 h 内行溶栓治疗；③年龄＞18 岁；④临床资料及溶栓治疗3 个月后预后随访资料完整。

1.1.3 排除标准：①溶栓治疗前3个月内有脑卒中史者；②合并颅内肿瘤者；③既往颅内出血史者；④急性出血倾向、活动性内出血者。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治疗方法：入组患者均采取重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗，rt-PA剂量0.9 mg/kg，最大用量90 mg，前10% rt-PA采取静脉推注，剩余药物在60 min内静滴完成。

1.2.2 检查方法：采用64层螺旋CT机（德国西门子）进行检查，具体参数如下：电压150 kV，电流170 mA，层厚5.0 mm，螺距1.5 mm，扫描速度1 r/s，连续扫描50 s。记录表面通透性（permeability surface，PS）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）和脑血流量（cerebral blood flow，CBF）等指标。检查结束后，将采集的数据及图像传至ADW4.6工作站进行处理，生成图像。由工作经验5 a以上的医师对图像进行分析。见图1～2。

图1 头颅CT示左侧尾状核区腔隙灶Figure 1 Skull CT scan shows a lacunar focus in the left caudate nucleus region

图2 头颅CT 示左侧额顶叶脑内血肿，右侧小脑半球脑软化，右侧丘脑陈旧性腔隙灶Figure 2 Head CT shows intracerebral hematoma in the left frontal parietal lobe，encephalomalacia in the right cerebellar hemisphere，and an old lacunar lesion in the right thalamus

1.2.3 预后随访：溶栓术后随访3 个月，根据改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分将患者分为预后良好组（0～2分）与预后不良组（＞2分）。1.2.4 收集资料：根据医生临床工作经验及文献资料［7-8］，收集以下可能与ACI静脉溶栓术后HT相关的资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、房颤、高脂血症、低钙血症、脑缺血、吸烟、梗死部位、溶栓前CT 发现低密度改变、溶栓前NIHSS 评分、溶栓前WBC、Hb、血尿酸、血糖、血小板计数、FIB、PT、ATPP、SBP、DBP、溶栓至发病时间。

1.3 统计学方法统计学处理软件为SPSS 19.0，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验；计量资料采用均数±标准差（±s）表示，行t检验；先后行单因素及多因素Logistic 回归分析，筛选影响溶栓后HT 发生的相关因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者主要灌注参数比较HT 组患者PS 明显高于NHT 组，CBV 和CBF 明显低于NHT 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者主要CT灌注参数比较 （±s）Table 1 Comparison of main CT perfusion parameters between the two groups （±s）

表1 2组患者主要CT灌注参数比较 （±s）Table 1 Comparison of main CT perfusion parameters between the two groups （±s）

组别HT组NHT组t值P值n 56 150 PS/（mL·min-1·100 g-1）14.28±1.36 10.28±1.75 15.444＜0.001 CBV/（mL/100 g）1.67±0.81 2.12±0.94 3.196 0.02 CBF/（mL·min-1·100 g-1）14.59±1.72 17.47±1.88 10.005＜0.001

2.2 2 组患者预后情况术后随访3 个月，HT 组患者预后不良发生率高于NHT 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者预后情况比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of prognosis between the two groups ［n（%）］

2.3 影响ACI患者静脉溶栓后并发HT的单因素分析单因素分析提示，HT组与NHT组糖尿病、房颤、溶栓前NIHSS评分、血尿酸、血糖、SBP、DBP以及发病至溶栓时间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 影响ACI患者静脉溶栓后并发HT的单因素分析Table 3 Single factor analysis of HT after intravenous thrombolysis of ACI

2.4 影响ACI 患者静脉溶栓后并发HT 的二元Lo-gistic 回归分析将单因素分析中有统计学差异的指标纳入多因素回归分析模型，以ACI 患者溶栓术后是否并发HT 作为因变量Y（发生HT=1，未发生HT=0），单因素分析中有统计学差异的指标包括糖尿病（X1，否=0，是=1）、房颤（X2，否=0，是=1）、溶栓前NIHSS 评分（X3，＜8.0 分=0，≥8.0 分=1）、血尿酸（X4，＜330 μmol/L=0，≥330 μmol/L=1）、血糖（X5，＜8.1 mmol/L=0，≥8.1 mmol/L=1）、溶栓前SBP（X6，＜176 mmHg=0，≥176 mmHg=1）、溶栓前DBP（X7，＜90 mmHg=0，≥90 mmHg=1）、发病至溶栓时间（X8，＜3.2 h=0，≥3.2 h=1）作为自变量，行二元Logistic 回归分析（其中NIHSS评分、血尿酸等计量资料均经绘制ROC 曲线，获得最大约登指数时所对应的值作为截断值）。二元Logistic回归分析提示，房颤、溶栓前NIHSS 评分、血糖、发病至溶栓时间是ACI 患者静脉溶栓后并发HT 的独立危险因素，血尿酸是其保护因素。见表4。

表4 影响ACI患者静脉溶栓后并发HT的二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis affecting HT after intravenous thrombolysis in ACI patients

3 讨论

ACI 发病率高，危害大，部分患者出现严重的后遗症，严重影响正常生活［11-13］，如何改善ACI 患者的预后一直是临床关注的问题［14］。ACI 患者病情的发生及发展过程与血流异常关系密切［15-16］。CT灌注成像是团注对比剂对感兴趣层面进行连续扫描，进而获得时间-血流动力学变化曲线［17-18］，通过各类数学模型能够有效计算出各灌注参数，一定程度上反映组织的灌注情况［19-20］。CT灌注成像具有无创、精准、快速及分辨率高等优势，已被应用于脑卒中的诊断，并表现出良好的效果［21-23］。相关研究提示CT灌注成像参数不仅反映患者病情，还能对患者预后情况作出评估，有利于指导患者治疗［24-26］。PS、CBV 及CBF为常用的CT灌注成像参数［27］，相关研究表明PS水平越高，CBV和CBF水平越低，患者预后往往越好［28-29］。本次研究中HT 组患者PS 明显高于NHT 组，CBV 和CBF 明显低于NHT 组，说明CT 灌注成像参数与ACI溶栓后HT关系密切。

尽管rt-PA 是当前治疗ACI 最常见、最有效的方式，但rt-PA溶栓后并发HT会加剧脑组织损伤，严重影响患者预后。未进行溶栓治疗的脑梗死患者也有可能发生HT，但溶栓治疗后患者HT 发生风险是未进行溶栓治疗者的1.5～3.0 倍［30-31］。研究显示，溶栓后发生HT患者后期病死率及致残率高达80%以上，远高于未发生HT 患者［32］。全面了解可能引起静脉溶栓后HT的影响因素，准确评估ACI溶栓患者术后HT 发生风险，尽早采取针对性干预措施，提高溶栓治疗安全性与患者预后具有重要意义。本次研究综合临床经验与相关文献资料，筛选出包括年龄、性别、基础疾病史、梗死部位、溶栓前NIHSS评分、各类实验室检查指标、溶栓至发病时间等在内的24 个可能与溶栓术后HT 的相关指标，并对HT 组与NHT 组进行比较，然后应用二元Logistic 回归模型进行分析，精确控制不显著因素后，得出与HT 相关的主要因素。

本研究发现，HT 组中合并房颤患者占比更高，经回归分析证实房颤是ACI 溶栓后并发HT 的危险因素。房颤患者心房或心耳处所形成的血栓普遍较大，易发生脱落，进而阻塞近端动脉，加大脑缺血面积，促进HT 的发生［33］。本次研究中回归模型得出，在控制其他因素条件下，合并房颤患者溶栓后HT发生风险是无房颤史者的3.080倍。除心源性因素外，有研究显示糖尿病、高血压等基础性疾病也与HT的发生相关。本研究中HT 与NHT 患者合并糖尿病情况存在差异，但糖尿病最终未进入Logistic 回归方程，而溶栓前血糖水平被证实是影响HT发生的独立危险因素，这可能与相对于糖尿病，溶栓前血糖检测更能体现患者血糖水平有关。高血糖可能通过破坏血脑屏障、促进血流动力学改变、破坏神经细胞等多种途径促进HT 的发生［34］。建议临床在溶栓前积极进行降糖处理，对于减少患者溶栓后HT的发生具有积极作用。

溶栓前NIHSS 评分与HT 的关系已有较多报道［35-36］。NIHSS评分越高往往提示脑梗死面积越大，侧支代偿情况越差，同时也提示患者预后越差。本研究中溶栓前NIHSS 评分最终进入回归方程，被证实为影响HT 发生的危险因素，与既往研究报道一致。溶栓治疗具有明确的时间窗，NINDS 协会最先提出溶栓应在ACI 发病3 h 内进行，而2008 年ECASS-Ⅲ将溶栓时间窗延长至发病后4.5 h。发病至溶栓时间越长，脑缺血情况越严重，有害物质堆积越多，脑组织代谢障碍越大，溶栓治疗血管再通过程中发生缺血再灌注损伤即可诱发HT［37］。本研究纳入病例均在发病后4.5 h 内进行溶栓治疗，但HT 组发病至溶栓时间明显长于NHT 组，溶栓时间也进入回归模型，被证实是影响HT 发生的独立危险因素。除心源性因素、NIHSS 评分、血糖及溶栓时机等因素外，实验室指标也是重要的分析内容。本研究发现高水平血尿酸是溶栓术后HT 的保护因素。ROMANOS 等［38］研究发现，高尿酸水平可发挥脑神经保护作用，减少脑梗死面积。尿酸可通过抑制谷氨酸，抑制脂质过氧化，清除溶栓后再灌注损伤所产生的自由基，并中和过氧亚硝酸，减轻有害物质对神经元的损伤，降低HT发生率。

CT 灌注成像参数与ACI 溶栓后HT 关系密切。ACI溶栓术后并发HT者预后不良发生率高，而房颤、溶栓前NIHSS评分、血糖、发病至溶栓时间是静脉溶栓后并发HT 的独立危险因素，血尿酸是其保护因素。