高血压视网膜病变的研究进展

焦 雷,张红灵

高血压是全球范围内患病率最高的慢性代谢性疾病之一,我国高血压患病率总体呈上升趋势[1]。高血压常引起心、脑、肾、眼、主动脉和外周动脉等不同器官的损害,2020年世界高血压学会指南将其定义为高血压介导的靶器官损害(target organ damage,TOD)[2]。高血压视网膜病变是高血压引起的全身性血管病变在眼部的表现,是高血压常见的靶器官损害之一,70%以上的原发性高血压病人存在不同程度的视网膜病变[3],与年龄、病程长短、血压升高的程度有关。由于视网膜在胚胎发育、解剖结构及生理功能等方面与心、脑、肾等器官具有高度的相似性,因此,视网膜形态及功能的变化与其他器官疾病相互印证[4]。因此,高血压视网膜病变可作为判断高血压预后简单、实用的指标,对评估靶器官损害有重要的临床意义。现就高血压视网膜病变的发病机制、诊断与其他器官损害的关系及高血压视网膜病变领域的研究进展和方向进行综述。

1 高血压视网膜病变血管系统

视网膜分为色素上皮层和神经上皮层两部分。神经上皮层自外向内又分为视细胞层、外界膜、外核层、外丛状层、中界膜、内核层、内丛状层、神经节细胞层、神经纤维层、内界膜(见图1)[5]。图中,posterior cortical vitreous为后皮质玻璃;pre-retinal space为前视网膜间隙;nerve fiber layer(NFL)为神经纤维层;ganglioncell layer(GCL)为神经节细胞层;inner plexiform layer(IPL)为内丛状;inner nuclear layer(INL)为内核层;outer plexiform layer(OPL)为外丛状层;outer nuclear layer(ONL)为外核层;Henle′s nerve fiber为Henle纤维层;external limiting membrane为外界膜;myoid zone为肌样体区;ellipsoid zone为椭圆体区;outer segments of the photoreceptors为光感受器外节; interdigitation zone为交叉区;RPE/Bruch′s membrane为视网膜色素上皮/Bruch膜复合体;choriocapillaris为脉络膜毛细血管;Sattler′s layer为脉络膜Sattler层; Haller′s layer为脉络膜Haller层;choroid sclera junction为脉络膜巩膜连接视网膜血液供应完全依赖视网膜中央动脉系统。视网膜中央动脉是眼动脉的分支,常起于眼动脉的视神经骨管孔附近,穿过视神经干鞘膜后进入视神经,分出视网膜中央动脉侧支后其主干通过筛板进入眼底。主干在视乳头中央略偏鼻侧处首先分为颞上、颞下动脉和鼻上、鼻下动脉。各支不断分出各级更小分支,最终形成毛细血管前微动脉,移行于毛细血管小叶,再汇入毛细血管小叶后微静脉,经静脉小分支、二级及一级分支,于视乳头中央穿过巩膜筛板进入视网膜中央静脉总干,血液汇入眼上静脉或海绵窦。

图1 OCT下视网膜层次解剖位置(资料来源:Staurenghi G,Sadda S,Chakravarthy U,et al.Ophthalmology,2014,121(8):1572-1578)

视网膜中央动脉、静脉较大的分支,位于视网膜神经纤维层靠近内界膜一侧。视网膜毛细血管前动脉及位于神经纤维中的浅表血管丛(superficial vascular plexus,SVP)和位于内核层更深处的深层血管丛(deep vascular plexus,DVP)等深浅两组毛细血管网,遍布于视网膜神经上皮层的内层,是神经上皮层内层营养的唯一来源[6]。

视网膜血管系统(包括视神经的血管在内)具有自主调节功能,对来自眼动脉血流灌注均有一定程度的调节作用。

2 高血压视网膜病变的发病机制

高血压视网膜病变的发生涉及氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、免疫系统与炎症反应等多种机制[7],高血压引起的不同血管反应导致眼底改变。

2.1 氧化应激反应 氧化应激反应在视网膜血管损害过程中发挥着重要作用,参与氧化还原信号的主要分子是活性氧,如超氧化物、过氧化氢、羟基自由基、一氧化氮和过氧亚硝酸盐。内皮细胞、血管平滑肌细胞,外膜细胞及巨噬细胞等血管成分均可产生活性氧。活性氧在血管收缩和舒张、血管细胞的生长、死亡和迁移及细胞外基质修饰相关的信号转导中发挥着关键的作用。活性氧对免疫细胞分化和功能有影响,导致CD8+和CD4+T淋巴细胞的活化。淋巴细胞引起细胞因子分泌,从而增加氧化应激水平。大量免疫细胞浸润到血管壁,引起血管结构和功能损害[8]。视网膜中还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶衍生的氧化应激和炎症反应的增加导致局部血压升高,活性氧过度产生引起眼部小胶质细胞活化,表明氧化应激、炎症和高血压眼病之间存在着相互作用[9]。

2.2 免疫系统与炎症反应 免疫系统在高血压血管损害中发挥着重要作用,T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生相关细胞因子,通过免疫级联反应,介导组织损伤,阻碍血管舒张,增强钠的重吸收,引起血压升高,进而造成血管损害。单核细胞和巨噬细胞可增强血管收缩和钠潴留,树突状细胞和B淋巴细胞等抗原提呈细胞可能通过调节T细胞功能刺激血压升高。树突状细胞可产生白细胞介素(IL)-1β和IL-6等介质,可独立于T细胞调节血压[10]。在血管系统中,免疫细胞通过产生各种分子(如细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、活性氧)积聚在血管周围脂肪中,这些分子通过不同反应导致血压升高、血管扩张、刺激胶原合成、降解弹力纤维及增加血管僵硬度,最终引起血管功能障碍[11]。

2.3 RAAS 通过血管紧张素-1受体(AT-1R)和血管紧张素-2受体(AT-2R)上的受体信号介导视网膜血管病变。AT-1R介导炎症、细胞死亡、氧化应激和血管收缩;AT-2R可降低促炎细胞因子水平,减轻氧化应激,提高细胞存活率。血管紧张素(Ang)Ⅱ通过AT-1R途径刺激促炎分子和活性氧的产生,激活免疫细胞,引起免疫细胞积聚,血管内皮功能障碍,从而导致局部血压升高[12]。AngⅡ引起视网膜周细胞迁移、视网膜动脉收缩和细胞外基质沉积,并发挥一系列致病性作用,导致视网膜病变,包括炎症、新生血管形成、血管渗漏和水肿形成[13]。

3 高血压视网膜病变分期

高血压视网膜病变分为血管收缩期、硬化期和渗出期3个阶段。在血管收缩期,血压升高引起视网膜动脉生理性痉挛收缩,临床表现为全身性视网膜小动脉变窄。在硬化期,随着血压持续升高,视网膜小动脉内膜增厚、中膜壁增生及透明变性,临床观察到小动脉对光反射的改变,称为“铜线征”。狭窄和硬化的小动脉僵硬并压缩相邻的视网膜小静脉,从而导致动静脉交叉征(AVN)。随着时间的推移,长期持续的血压升高导致组织缺血和血-视网膜屏障破坏[14]。在渗出期,出现血液-视网膜屏障破裂、血管内皮细胞和血管内皮细胞坏死、血液和脂质渗出、视网膜神经纤维层缺血等病理变化,临床表现为微动脉瘤、出血、硬性渗出物和棉绒斑。高血压性视网膜病变的3个阶段并非按顺序发生,高血压引起视网膜病变一方面取决于高血压的严重程度,另一方面取决于血压升高的时间和年龄。部分急性血压升高的病人常观察到视网膜出血或硬性渗出等渗出期改变,而无AVN等硬化期改变[15]。

4 高血压视网膜病变分级

目前,临床常用的分级标准是Keith-Wagener-Baker分级[16]和Mitchell-Wong[17]分级,具体内容详见表1。在长期临床应用中,较难区分Keith-Wagener-Baker分级中的Ⅰ级和Ⅱ级病变。

表1 高血压视网膜病变分级标准

5 高血压视网膜病变的诊断

2020年国际高血压学会全球高血压实践指南建议对所有2级及以上高血压[收缩压 ≥160mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压≥100 mmHg]病人进行视网膜检查[2]。近年来,随着眼底影像学及图像处理技术的不断发展及广泛应用,临床对眼底的观察及评价方法有了显著进步。

5.1 彩色眼底照相 目前,直接检眼镜等传统眼底检查方式由于主观性较强、检查范围较小、随访困难等缺点已被逐渐淘汰,而眼底照相以其操作简便、便于筛查等优势,已成为眼底检查的主流方式。高血压引起多种眼底改变,多表现为视网膜小动脉变细(如动脉变窄、铜丝样改变及管径大小不均等)、动静脉交叉征等,伴有视网膜内出血、水肿、硬性渗出等表现以及视网膜动静脉阻塞、动脉瘤等病变[18]。

5.2 眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA) FFA是将荧光素钠注入静脉,荧光素钠随着全身血液循环到达眼底,应用特殊的眼底照相机拍摄记录其在视网膜血管动态循环时发出的荧光。荧光素钠在眼底循环情况反映了视网膜血管及色素上皮层的生理病理改变,为眼底病的诊断及鉴别诊断提供了重要依据。高血压病人FFA常表现为出血、脂质渗出、荧光素渗漏等,严重者发生视乳头水肿。急进型高血压病人易出现血-视网膜屏障破裂,由于血压骤然升高、血管内皮调节失控及炎性因子的作用,血浆、脂肪及血液其他成分由血管进入视网膜,FFA可观察到出血、脂肪渗出、荧光素渗漏、水肿、微血管瘤和新生血管形成[19]。

5.3 光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT) OCT是近年来发展迅速的一项无创眼底检查技术,其是基于弱相干光干涉仪的基本原理,测定生物组织不同深度层面的反射或散射信号,从而得到高分辨率的图像,可对视网膜进行3D成像。有研究表明,高血压病人中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)、中央黄斑厚度(central macular thickness,CMT)、内丛-神经节细胞复合体(inner plexiform-ganglion cell complex,IP-GCC)和视网膜乳头周围神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)均低于对照组[20]。有靶器官损害的全身性高血压病人SFCT、CMT、IP-GCC和RNFL均降低,且随着靶器官数目的增加,SFCT显著降低,提示SCFT可作为预测终末器官损害负荷的指标。随着血压持续升高,血-视网膜屏障可能被破坏,并发生RNFL缺血。中度、重度高血压视网膜病变病人多预后不良。有研究显示,TOD和SFCT之间的关系,靶器官受累数目越多,SFCT越低,而CMT、IP-GCC和RNFL厚度随着TOD数目增加而无明显下降[21]。

5.4 光学相干断层扫描血流成像(optical coherence tomography angiography,OCTA) OCTA是一种新型快速的、非侵入性的成像手段,可对病人视网膜和脉络膜层内的血管结构及功能进行分析,并在活体上分层观察视网膜的各层血流及脉络膜毛细血管血流情况。临床通过OCTA进行多次筛查,及时发现病人视网膜、脉络膜血管的异常改变。与传统的FFA相比,OCTA可提供更高分辨率的三维视网膜血管成像,精确描绘中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ),并生成浅、深血管丛的深度分辨率图像,测量视网膜SVP与DVP的血管密度、灌注密度、FAZ面积和周长。与眼底照相比较,OCTA可观察到眼底照相无法识别的微血管异常,如FAZ侵蚀,浅层视网膜和深层视网膜中存在非灌注区域和微动脉瘤,血管襻和毛细血管迂曲等。由此可见,OCTA可精确显示视网膜血管系统的内部结构并进行定量分析,发现早期视网膜改变,这是传统眼底检查或照相难以发现的[22]。有研究表明,OCTA可观察到高血压视网膜病变的5种主要病理变化,包括局灶性毛细血管稀疏、散在性微血管瘤、局灶性黄斑拱环缺损、局灶性毛细血管障碍和局灶性毛细血管无灌注[23]。随着高血压视网膜病变逐步恶化,病变数量随之增加,深部血管密度可能是预测高血压性视网膜病变风险的最佳指标。

6 高血压性视网膜病变的治疗

高血压视网膜病变的治疗主要是根据相关高血压管理指南降低血压。降低血压可减轻高血压视网膜病变进展的风险,改善小动脉结构和稀疏,并增加小动脉密度[24]。及早发现并控制血压,早期高血压视网膜病变表现通常是可逆的。有研究显示,当高血压视网膜病变作为治疗指征时,需使用降压药物治疗的高血压病人比例从3%上升到14%[25]。目前,高血压相关指南未对高血压视网膜病变的治疗提供具体指导,但建议将高血压病人的治疗目标定为血压<140/90 mmHg,理想情况下血压≤130/80 mmHg,同时建议高血压病人改变生活方式,包括控制体重、坚持体育锻炼、遵循健康饮食、减少盐及酒精摄入量。若病人在改变生活方式后血压仍未得到控制或存在较高的心血管风险,需要及时使用降压药物治疗,包括肾素-血管紧张素抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂或钙通道阻滞剂等,通常需在医生指导下用药[2]。

7 高血压视网膜病变与靶器官损害的关系

7.1 高血压视网膜病变与脑损害的关系 由于眼和脑的胚胎同源性,二者具有相似的解剖学、生理学特征,视网膜的某些特征可在脑小血管病变的诊断和随访中代替或补充影像学检查[26]。相关研究表明,视网膜小动脉狭窄与腔隙性脑梗死有关[27],而视网膜动脉瘤与脑出血有关[28]。与对照组比较,脑小血管病变病人深层毛细血管层和浅层毛细血管层的血流密度降低,FAZ区域扩大,这些表现与基于MRI的脑小血管病变疾病评分相关[29-30]。有研究显示,痴呆和阿尔茨海默病病人出现视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)变薄和微血管异常等,随着认知功能下降,RNFL与脉络膜变薄[31]。有研究发现,基线时较低的RNFL厚度与认知能力下降和痴呆的风险增加有关[32]。

7.2 高血压视网膜病变与心血管损害的关系 心血管疾病在全球范围内具有极高的发病率和死亡率,高血压是心血管疾病的主要死亡风险因素,视网膜微血管病变可在一定程度反映其他潜在的高血压靶器官损害,在预测心血管疾病风险和死亡率方面发挥着重要作用[33]。

在OCTA中,高血压对视网膜的影响主要表现在DVP、SVP的血管密度降低与FAZ面积扩大[34-35]。有研究发现,中央凹和中央凹旁区域DVP的血管密度与高血压视网膜病变严重程度有关,无高血压病史DVP血管密度较高,近期新诊断为高血压的病人(未接受治疗的病人)血管密度较低,高血压未控制的病人血管密度值最低[27]。Pascual-Prieto等[36]研究发现,与低心血管风险病人相比,心血管风险高的高血压病人DVP和SVP的血管密度较低。根据病人血压进行分层时,血压控制良好的病人较血压控制不佳病人DVP的血管密度更高[37]。根据高血压病程分层时,高血压病程较长(>5年)的病人黄斑区SVP的血管密度低于健康人和高血压病程≤5年病人[38]。

Wang等[39]使用OCTA观察了158例冠心病病人的视网膜和脉络膜血流,并将其与数量相似的健康受试者进行了比较,结果显示,除中心凹外,视网膜其他区域的SVP和DVP的血管密度降低,随着研究的深入,将眼底微血管的变化(由血管密度和血流面积反映)与各冠状动脉分支的Gensini评分(狭窄范围)进行分析,结果显示,左主干(LM)、左回旋支(LCX)近端和右冠状动脉(RCA)的狭窄程度与SVP和DVP(中心凹区域除外)的血管密度变化呈负相关。

7.3 高血压视网膜病变与肾损害的关系 眼睛与肾脏在结构、发育和组织方面有一定相似之处,脉络膜毛细血管内皮、Bruch′s膜和视网膜色素上皮的排列反映了肾小球内皮、GBM 和足细胞的排列,在Ⅱ型膜增殖性肾小球肾炎中,GBM和Bruch′s膜上均出现了电子致密沉积物,该发现验证了这种观点[40]。

慢性肾病病人视网膜微血管改变可能在视觉症状出现的早期发生。不同视网膜层的微血管可能对系统性合并症有不同的反应。慢性肾病病人存在明显的视网膜微血管异常。定量变化包括SVP和DVP的毛细血管变细、血管密度降低和FAZ的非圆形指数增加。血管密度降低可能是由于毛细血管的局部或弥漫性稀疏,FAZ的非圆形指数增加可能是由于中央凹旁毛细血管网络的破坏引起的[41]。一项研究通过对比60例慢性肾病的高血压病人与对照组的OCTA资料,结果显示,慢性肾病病人的SVP和DVP血管密度较低[35]。

7.4 高血压视网膜损害与颈动脉狭窄(carotid artery stenosis,CAS)的关系 在CAS的病人中,同侧颈动脉重度狭窄病人视网膜中央动脉当量(CRAE)和动静脉比值(AVR)较小,重度CAS病人的平均视网膜敏感度降低。视网膜敏感度和CRAE呈正相关[42]。与健康对照组相比,病人视网膜血流密度降低[43]。Lee等[44]研究CAS术前后视网膜微循环的变化,结果显示,双眼黄斑深部毛细血管层和浅毛细血管层的血管密度增加。

8 小结与展望

高血压视网膜病变发病机制复杂,其损伤过程与全身微血管损伤密切相关,在诊疗过程中,临床医生并未对高血压视网膜病变的诊治给予足够重视,且常规眼底检查对早期微血管系统的发现不敏感。随着科学技术的进一步发展,OCT及OCTA等技术广泛应用,临床医生可早期发现和评估高血压视网膜病变。由于视网膜血管的可视性及其与心、脑、肾等各器官的内在联系,常将其作为判断其他器官损害的标志,可用于高血压管理和心血管风险的分层,也为临床医师早期发现并干预高血压靶器官损害提供借鉴和指导。