理气活血化瘀法治疗微血管性心绞痛疗效及安全性的Meta分析与试验序贯分析

陈会君,陈济川,董 正

微血管性心绞痛(MVA)又称心脏X综合征,是具有心肌缺血的客观证据,并除外其他类型心脏疾病的临床综合征[1]。流行病学调查显示,MVA占心绞痛病人的10%～30%[2],女性病人患病率约为男性3倍以上,且主要发生在围绝经期女性[3]。影响有心血管危险因素病人的生存率和预后,心血管不良事件发生率和MVA病人全因死亡率升高[4]。欧洲心脏学会(ESC)提出,MVA与内皮功能障碍有关,其病理生理机制为小动脉重塑和血管稀疏,主要为一氧化氮(NO)利用性缺乏和内皮素-1(ET-1)血管收缩力增加[5]。中华医学会专家共识提出,MVA主要采取控制危险因素、抗心肌缺血的主体治疗方案,以β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂(CCB)类药物、尼可地尔等为一线治疗药物[6]。随着我国冠状动脉造影技术的提高,MVA病人数量与日俱增,单纯西医治疗常不能起到减少心绞痛发作次数的治疗效果,中医药在减轻症状、改善预后等方面具有明显优势,中西医结合治疗MVA成为目前的研究热点。本研究系统评价理气活血化瘀法中药汤剂治疗MVA的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究类型 所有国内外期刊公开发表的关于理气活血化瘀法中药汤剂治疗MVA的临床随机对照试验(RCT),排除动物实验,文献语言为中文、英文,无论是否为双盲试验均可纳入。

1.2 纳入标准 ①典型劳力性心绞痛,持续时间≥10 min,硝酸甘油疗效不佳。②至少有1项客观心肌缺血证据:典型心绞痛伴心电图缺血性ST-T表现;单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检查存在可逆性心肌灌注缺损;超声或心血管磁共振成像(CMR)检查可见冠状动脉血流储备(CFR)<2.0;CMR或正电子发射断层(PET)检查可见代谢性心肌缺血。③冠状动脉造影正常。④排除其他心脏疾患。⑤理气活血化瘀法中药汤剂治疗MVA的临床RCT和临床对照试验。⑥纳入研究的总样本量>40例。

1.3 排除标准 试验组应用非汤剂组方的研究;非临床RCT、对比性研究及回顾性研究;有明显病人群体倾向性的研究;除中药治疗外,同时应用其他辅助疗法的研究;重复文献;未应用理气活血化瘀治法的中药汤剂;严重的肝肾功能损害、围术期病人;妊娠或计划妊娠的女性。

1.4 干预措施 试验组给予理气活血化瘀法中药汤剂加减联合常规西医治疗;对照组给予常规西医治疗,常规西医治疗包括β受体阻滞剂、CCB类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物、抗血小板聚集药物、尼可地尔、降脂药物等。

1.5 结局指标 治疗总有效率、中医证候总积分、心绞痛症状、心电图疗效、血管内皮、炎性因子、血脂、CFR,同时进行安全性评价。

1.6 文献检索 计算机检索维普(VIP)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase、万方(WanFang)等数据库,检索时限从建库至2021年11月,应用主题词+自由词随机组合的方法检索。中文检索词包括主题词“微血管性心绞痛”“心脏X综合征”+自由词“临床”“随机”“中药”“中药汤剂”“中西医结合”“理气”“活血化瘀”。英文检索词包括主题词“microvascular,angina”“angina X syndrome”“microvascular angina”+自由词“traditional Chinese medicine”“clinical”“randomized controlled”“integrated Chinese and western medicine”“regulating Qi activity”“invigorate the circulation of blood”“dispersing blood stasis”。

1.7 文献资料提取 根据纳入及排除标准,由两名专业人员分别进行文献筛选,研究过程中无交流,结束后进行交叉比对,并对出现分歧的问题整理,讨论解决,并由第三方专家进行评估,对选入文献中资料缺失的部分尽量联系原作者补充,未联系到原作者且重要资料缺失的研究不予纳入。

1.8 质量评估 应用Cochrane手册推荐的标准对纳入文献进行质量评估,评估内容:①序列产生过程是否恰当;②分配隐藏;③双盲法是否实施;④是否丢失结局数据;⑤是否存在选择性结局报告;⑥其他偏倚来源。同时制作质量评估表。

1.9 统计学处理 所有数据均采用RevMan 5.4.1软件进行统计学分析,二分类变量采用相对危险度(RR)表示,连续型变量采用加权均方差(WMD)或标准化均方差(SMD)表示,应用I2值检验纳入文献间异质性,I2<50%,P>0.1,采用固定效应模型进行Meta分析;I2≥50%,P≤0.1,采用随机效应模型进行Meta分析,同时分析异质性来源,若文献数量≥6篇,绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚,若提示有发表偏倚风险,则采用剪补法分析发表偏倚来源。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 共检索出文献519篇,经严格逐步筛选,最终纳入文献12篇[7-18]。文献检索流程及结果,详见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入12篇文献[7-18],涉及863例病人,脱落6例(薛思杨[13]每组各2例,黄恺悦[15]每组各1例)。试验组与对照组基本资料比较,差异均无统计学意义,具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入文献均描述采用了随机分组,6篇[7-8,10,13,17-18]应用了随机数字表法;纳入文献均未表明分配隐藏方法,均未使用盲法,2篇文献[13,15]报道脱落情况共6例,其余文献均未报告脱落情况,均未发现存在选择性报告情况,其他偏倚情况未明确,最终纳入文献5篇3分,6篇2分,1篇1分,整体文献质量处于低水平。详见表2、图2。

表2 纳入文献的质量评价

图2 纳入文献的偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗总有效率 10篇文献[7,9-12,14-18]均报道了治疗总有效率,共涉及743例病人,异质性检验结果,I2=0%,P=0.75,采用固定效应模型进行分析。试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.25,95%CI(1.17,1.34),P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组治疗总有效率比较的森林图

2.4.2 中医证候总积分 7篇文献[8,10,12-16]报道了中医证候总积分,纳入数据为连续型变量,异质性检验结果,I2=81%,P<0.000 1,采用随机效应模型进行分析。试验组中医证候总积分低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-3.25,95%CI(-4.33,-2.18),P<0.000 01]。详见图4。分析异质性来源,考虑原因可能与干预措施、地域有关,逐一删除文献后异质性无明显改变,提示结果较稳定。

图4 两组中医证候总积分比较的森林图

2.4.3 心绞痛症状 共9篇文献[7-8,10-15,17]报道了心绞痛症状,3篇文献[13,15,17]采用西雅图心绞痛量表评价,3篇文献[7,10,14]评估心绞痛发作频率,其中3篇文献[8,11-12]参照2002《临床疾病诊断依据治愈好转标准》中循环系统疾病标准制定的心绞痛治疗有效率。西雅图心绞痛量表仅对MVA病人心绞痛稳定状态(AS)、心绞痛发作情况(AF)进行统计学分析。AS:异质性检验结果,I2=0%,P=0.52,采用固定效应模型进行分析,试验组AS优于对照组,差异有统计学意义[WMD=7.91,95%CI(3.48,12.35),P=0.000 5]。AF:异质性检验结果,I2=0%,P=0.64,采用固定效应模型进行分析,试验组AF优于对照组,差异有统计学意义[WMD=6.71,95%CI(4.54,8.88),P<0.000 01]。心绞痛发作频率:异质性检验结果,I2=96%,P<0.000 01,由于该组别样本量小,不具备亚组分析条件,故敏感性分析逐一剔除文献后,发现李艳红[10]对异质性影响较大,剔除该研究后,异质性检验结果,I2=0%,P=0.66,认为异质性原因可能与干预措施、地域、文献质量有关,采用随机效应模型进行分析。试验组心绞痛发作频率低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-3.25,95%CI(-5.16,-1.33),P=0.000 9]。心绞痛治疗有效率:异质性检验结果,I2=38%,P=0.20,采用固定效应模型进行分析,试验组心绞痛治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.30,95%CI(1.12,1.52),P=0.000 8]。详见表3。

表3 Meta分析部分结果汇总

2.4.4 心电图疗效 6篇文献[7-8,11-12,14,18]报道了心电图疗效。异质性检验结果,I2=0%,P=0.61,采用固定效应模型进行分析。试验组心电图疗效优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.25,95%CI(1.11,1.40),P=0.000 2]。详见图5。

图5 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.5 血管内皮及炎性因子 7篇文献[7,9-14]报道了血管内皮及炎性因子,包括血清NO、ET-1、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。5篇文献[7,9-11,14]报道了血清NO水平,王贤良等[11]治疗后实际复查46例,其中对照组21例,试验组25例。异质性检验结果,I2=96%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析,试验组血清NO高于对照组,差异有统计学意义[WMD=17.92,95%CI(10.97,24.87),P<0.000 01],详见图6。5篇文献[7,9-11,14]报道了血清ET-1水平,异质性检验结果,I2=88%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析,试验组血清ET-1低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-24.93,95%CI(-31.45,-18.41),P<0.000 01],详见图7。6篇文献[9-14]报道了血清hs-CRP水平,异质性检验结果,I2=94%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析,试验组血清hs-CRP低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-0.79,95%CI(-1.20,-0.38),P=0.000 2],详见图8。以上3项指标异质性均较高,异质性来源可能与中药汤剂成分、干预措施、疗程有关,由于中药汤剂多靶点、多方面的治疗作用,无法具体分析对血管内皮及炎性因子的作用,且样本量有限,无法进行亚组分析,故采用敏感性分析逐一剔除文献后发现合并效应值结果与之前无明显差异,提示结果较稳定。

图7 两组血清ET-1比较的森林图

图8 两组血清hs-CRP比较的森林图

图6 两组血清NO比较的森林图

2.4.6 血脂水平 3篇文献[9,12,14]报道了血脂水平,包括TG、LDL-C。TG:异质性检验结果,I2=30%,P=0.23,采用固定效应模型进行分析,试验组TG低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-0.16,95%CI(-0.31,-0.01),P=0.03]。LDL-C:异质性检验结果,I2=84%,P=0.002,采用随机效应模型进行分析,试验组LDL-C低于对照组,差异有统计学意义[SMD=-1.14,95%CI(-1.93,-0.34),P=0.005]。详见表3。

2.4.7 CFR 2篇文献[10,15]报道了CFR,异质性检验结果,I2=98%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析,两组CFR比较,差异无统计学意义[WMD=0.65,95%CI(-0.13,1.42),P=0.10]。详见表3。未确定中药汤剂对MVA病人CFR是否有疗效,需更多研究证实。

2.4.8 安全性评价 4篇文献[9,13,15,18]报道了安全性指标,试验组不良事件发生率均低于对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。认为中药汤剂治疗MVA较安全。

2.5 发表偏倚 对治疗总有效率进行轮廓增强漏斗图分析,结果提示可能存在发表偏倚风险较低,Egger线性回归法(P=0.426 2),提示不存在发表偏倚,由图形可见多数研究分布在右侧,且在白色区域(无统计学意义)内,表明可能存在发表偏倚,详见图9;行剪补法后,由图可知需增加4项研究可纠正不对称性,增补的研究仍在白色区域内,表明本次Meta分析存在一定的发表偏倚,详见图10。

图9 治疗总有效率轮廓的增强型漏斗图

图10 治疗总有效率轮廓的增强型漏斗图(剪补法)

2.6 试验序贯分析(TSA) 设定Ⅰ类错误概率α=0.05,Ⅱ类错误概率β=0.2,以Sample值作为期望信息值,根据治疗总有效率结果进行TSA,治疗总有效率曲线穿越了传统界值与TSA界值,虽然信息量的累计值未超过期望信息量线(TSA=5 064),可提前得出结论:理气活血化瘀法治疗MVA总有效率高于常规西医治疗证据确切。详见图11。

图11 治疗总有效率的序贯分析

3 讨 论

3.1 中医认识 中医学认识MVA存在多维度,古代医家对微血管认识主要有以下两种,①脉络学说,《灵枢·经脉》记载:“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙”。因此认为孙络为络脉之支脉,是机体内最细微之网状结构。②玄府学说,刘完素《素问·玄机原病式》云:“玄府者,谓玄微府也……乃气出入升降之骨髓道路门户也。”认为玄微府普遍存在于四肢百窍之中,是气升降之出路,是一种肉眼难以发现的至微至小结构。由以上两种理论,古代医家分别主张“久病入络”及“玄府闭塞”主要病机,叶天士以通为用,强调“通”法对治疗的重要意义,以通络法贯穿始终,刘完素强调开发郁结、宣通气液,以利于恢复玄府通利之效用。现代医家认为MVA归属于“胸痹心痛”“真心痛”之范畴,通过临床试验及小样本调查研究显示,MVA病人总以本虚标实,以气滞、痰阻、血瘀为主要病理表现,常3种表现并存,同时病人存在气血阴阳俱虚的兼有表现,临床表现有以上4种虚证的随机组合[19-21]。通过对169例MVA病人进行辨证分型,结果显示,痰阻血瘀、气滞血瘀、热毒血瘀型病人占比最高(69.2%)[22]。因此,理气活血化瘀法应贯穿中医药治疗MVA的整个过程[23-24],同时根据病人本虚的不同表现,加以补气、养阴、调脾、调补肝肾等治法[25]。MVA病人常合并抑郁、焦虑状态的临床特点,有医家提出养心安神等治法[26],均获得较好的疗效。

3.2 Meta分析结果 本研究共纳入12篇文献,包括863例病人,基线资料比较差异均无统计学意义。本次Meta分析的各项结局指标中,中药汤剂联合常规西医治疗MVA疗效均优于对照组,说明中药汤剂联合常规西医治疗可显著提高临床疗效,降低中医证候总积分,缓解心绞痛症状,改善心电图情况,同时升高血清NO,降低血清ET-1、hs-CRP、TG、LDL-C水平。中药汤剂对CFR的治疗效果未明显改善,需要更多的研究进一步印证。安全性方面,中药汤剂联合常规西医治疗不良反应少,较安全。漏斗图提示本次Meta分析存在一定的发表偏倚,对临床总有效率行试验序贯分析显示:理气活血化瘀法联合常规西医治疗MVA总有效率高于常规西医治疗的证据确切。

3.3 本研究的局限性 多数文献未提及具体的随机方法,所有研究均未明确分配隐藏问题,2篇文献[13,15]存在病例脱落,整体研究质量偏低,可能存在未发现的偏倚风险;文献仅涉及单中心试验,无双盲,且多为中文文献,具有一定的发表偏倚;相关研究较少,对单独某一证型或治法的样本量不足,无法对各种类型治法的影响进行亚组分析;目前国际对MVA的治疗尚无统一标准,因此每篇文献病人的干预措施、疗效评价标准、结局指标等存在差异,导致文献的次要指标选择多样,对某一次要指标的分析始终样本量有限,循证医学证据不足,由于对临床疗效的评价方式未统一,选取文献的诸多结果不能完全放入Meta分析中,可能对Meta分析评价结果产生较大影响;由于MVA对病人日常生活能力具有一定的影响,对理气活血化瘀法中药汤剂疗效的评价应考虑对预后的影响,纳入的全部文献中未规范随访记录,循证医学证据不足。

3.4 小结与展望 现有证据表明:中药汤剂治疗MVA疗效显著,但循证医学证据不足,由于国际对该病的诊疗无统一标准,导致发表偏倚。今后中药治疗MVA的研究需从以下几方面入手:①提供高质量的循证医学证据,明确中药汤剂的分配隐藏问题,提供科学的安慰剂对照试验设计方法,同时开展跨地域多中心的临床研究,注重盲法的实施。②结合国际最新的诊疗进展,采纳权威的诊疗标准,采取有严格标准的常规西医治疗方法,降低各项研究之间的异质性,尽可能减小发表偏倚。③补充和丰富中药汤剂不同治法对MVA影响的研究,为不同治法对MVA有效性的不同层面提供循证医学证据。④中药汤剂治疗MVA的临床研究,在疗效评价方面采用直观的量化标准,引入中医证候积分、西雅图心绞痛量表等全面的临床评估标准,详尽描述不同治法对病人各项指标的影响。⑤MVA常影响病人的日常生活能力,能否改善预后在病人病情的良性发展中处于重要位置,今后研究应重视对MVA病人的随访。