麝香保心丸治疗心脏X综合征的系统评价

王彤歆,王心意,鞠建庆,刘启予,贾君迪,徐 浩

心脏X综合征又称微血管性心绞痛,指病人冠状动脉造影正常且未患有其他影响心血管功能的疾病时,发生心绞痛或运动负荷试验中心电图ST段压低[1]。有研究显示,约20%的心绞痛病人冠状动脉造影正常[2]。目前关于心脏X综合征的发病机制尚未明确,有研究表明,心脏X综合征主要是由于冠状动脉内皮和微血管功能障碍引起的,故又称为微血管性心绞痛[3]。因心脏X综合征冠状动脉造影正常,故与冠状动脉疾病相比未受到相应重视,有研究表明,心脏X综合征与冠状动脉疾病心血管事件风险相当[4]。目前,心脏X综合征尚无公认有效的西医治疗措施,而中医药治疗为临床带来新思路。

麝香保心丸是一种主要由人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片组成的中成药微丸,已广泛用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心绞痛及心肌梗死。本研究通过对麝香保心丸治疗心脏X综合征的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行Meta分析,系统评价其对心脏X综合征的治疗效果,为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象:符合心脏X综合征诊断标准,参照2010年Circulation中关于心脏X综合征的定义[1],症状为典型稳定型心绞痛,以劳力为主要诱发因素;存在心肌缺血,心绞痛发作过程中出现了具有诊断意义的ST段压低;在心肌负荷灌注显像中出现可逆性灌注充盈缺损;记录到与负荷相关的冠状动脉血流灌注异常;找到短暂心肌缺血的证据。上述4项证据中需至少包含1项。冠状动脉造影结果显示正常,无其他的特定疼痛点。②干预措施:试验组在西医常规治疗基础上联合麝香保心丸治疗,对照组采用西医常规治疗或西医常规治疗联合安慰剂。③结局指标:至少包括以下结局中1项,临床总有效率、ST段压低最低电压幅度、超敏C反应蛋白(highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平。④研究类型:RCT。

1.1.2 排除标准 合并其他疾病如肿瘤及严重肝、肾功能不全等;研究设计方案不合理、数据错误或数据不全及统计方法不恰当等;重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、万方数据库、PubMed、EMbase,检索时限从建库至2021年9月。中文检索词包括麝香保心丸、麝香保心、微血管性心绞痛、微血管、冠状动脉微血管疾病、冠状动脉微血管疾病、微血管功能异常、微血管心绞痛、心脏X综合征;英文检索词包括Shexiang Baoxin,Shexiang Baoxin pill,microvascular angina,coronary microvascular disease, microvascular dysfunction,cardiac syndrome X,angina X syndrome,angina syndrome X。根据各数据库特点制定相应的检索策略。

1.3 纳入文献的质量评价 对纳入的研究采用Cochrane 5.1手册偏倚风险评估工具进行方法学质量评价,评价内容包括随机序列的产生是否正确、分配隐藏是否实施、是否采用盲法、是否存在缺失数据、是否存在选择性报告、是否存在其他类型的偏倚。由2名研究者单独进行质量评价,双方意见不一致时与第三方协商解决。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。定量资料的合并效应量采用加权均方差(weighted mean difference,WMD);定性资料的合并效应量采用相对危险度(relative risk,RR)。运用χ2检验(检验水准α=0.1)评估研究结果间异质性,若异质性检验I2<50%,采用固定效应模型进行分析;若异质性检验I2≥50%,采用随机效应模型进行分析。区间估计选择95%置信区间(confidence interval,CI)进行。以森林图表示Meta分析结果,发表偏倚的风险通过绘制漏斗图进行评估。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果(见图1)

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 根据已制定的文献纳入、排除标准,共纳入13篇文献[5-17],均为中文文献,涉及954例病人,其中试验组478例,对照组476例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 共纳入13篇文献[5-17],偏倚风险比例图见图2。13篇均使用随机,其中4篇[8,12,15,17]描述了随机化隐藏的方法,12篇[5-7,9-17]使用了盲法。

图2 纳入文献的偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 12项研究[5-11,13-17]报道了临床总有效率,异质性检验显示,I2=63%,P=0.002,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.19,95%CI(1.09,1.31),P=0.000 3]。详见图3。

图3 两组临床总有效率比较的森林图

2.4.2 ST段压低最低电压幅度 2项研究[7,12]报道了ST段压低最低电压幅度,异质性检验显示,I2=99%,P<0.01,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组ST段压低最低电压幅度低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-0.15,95%CI(-0.27,-0.02),P=0.03]。详见表2。

表2 Meta分析部分结果汇总

2.4.3 hs-CRP 4项研究[7-8,13-14]报道了hs-CRP,异质性检验显示,I2=99%,P<0.01,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组hs-CRP水平低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-2.47,95%CI(-4.27,-0.67),P<0.01]。详见表2。

2.4.4 NO 3项研究[7-8,14]报道了NO,异质性检验显示,I2=92%,P<0.01,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组NO水平高于对照组,差异有统计学意义[WMD=25.52,95%CI(20.68,30.36),P<0.01]。详见表2。

2.4.5 ET-1 3项研究[7-8,14]报道了ET-1,异质性检验显示,I2=98%,P<0.01,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组ET-1水平低于对照组,差异有统计学意义[WMD=-23.26,95%CI(-42.19,-4.34),P=0.02]。详见表2。

2.5 发表偏倚 对临床总有效率指标绘制漏斗图分析发表偏倚,结果显示,所纳入的研究存在一定程度的发表偏倚。详见图4。

图4 临床总有效率的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

心脏X综合征的主要临床表现为心绞痛,心绞痛归属于中医学“胸痹”“心痛”的范畴。心脏X综合征的发生与寒邪内侵、饮食不节、情志失调、劳倦内伤、年迈体虚等有关,本病病位在心,涉及肝、脾、肾等,《金匮要略》认为其以“阳微阴弦”为基本病机,是本虚标实之证,本虚为气血阴阳亏虚,心脉失养;标实为寒凝、气滞、血瘀、痰浊等痹阻心脉。麝香保心丸具有芳香温通、益气强心之功效,常用于治疗“胸痹”“心痛”。目前已广泛应用于多种心血管疾病的治疗及预防,2020版中成药治疗冠心病临床应用指南中推荐麝香保心丸可降低心血管事件发生率,减少心绞痛发作次数,改善中医证候等[18]。

1973年心脏X综合征由Harvey Kemp提出,目前关于心脏X综合征的发病机制尚未明确,通常认为心脏X综合征是缺血性心脏病的一种形式,且多发于女性。相关研究表明,心脏X综合征主要是由冠状动脉内皮和微血管功能障碍引起的[3],与炎症[19]、胰岛素抵抗[20]、雌激素缺乏[21]、社会心理因素[22]、单核细胞-高密度脂蛋白胆固醇比率升高[23]、心肌能量消耗增加[24]等有关。

本研究对西医常规联合麝香保心丸治疗心脏X综合征的RCT进行Meta分析,结果显示,麝香保心丸可提高临床疗效,减小ST段压低最低电压,降低hs-CRP及ET-1,升高NO水平。麝香保心丸作为一种从1974年开始研发的大品种中成药,相关研究证实其对缺血性心脏病具有良好的治疗作用,麝香保心丸可降低冠心病病人主要心血管事件发生率及心绞痛发作频率[25]。麝香保心丸可提高冠状动脉慢性完全闭塞病变病人择期介入治疗的成功率,并改善左室功能[26]。麝香保心丸可改善心脏X综合征病人ST段压低,从而推断改善心脏X综合征病人的心肌缺血是其作用机制之一。有研究显示,除心脏X综合征外,麝香保心丸可改善冠心病病人出现的ST段压低[27]。动物实验显示,麝香保心丸可促进缺血心肌内血管新生,在改善心功能同时抑制动脉粥样硬化斑块内血管新生[28]。细胞实验发现,麝香保心丸可升高血清 20-羟基二十碳四烯酸水平及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达,进而促进血管内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells,EPC)增殖[29];通过诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达产生NO,进而增加EPC生成血管的能力[30],从而改善心肌供血。相关研究显示,麝香保心丸通过影响内皮细胞Hippo-YAP 信号通路促进血管新生[31]。人参皂苷[32]、肉桂醛[33]作为麝香保心丸的生物活性成分,通过刺激促进血管生成的特定分子或通路促进血管生成。炎症、氧化应激除与心脏X综合征着密切联系,在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用[34]。麝香保心丸通过减少冠心病病人循环中炎性单核细胞比例和斑块中巨噬细胞含量,改善动脉粥样硬化斑块的炎症反应[35],降低动脉粥样硬化小鼠血管壁中血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)等炎性因子表达水平,升高线粒体融合蛋白2(mitofusin-2,Mfn2)水平,减少丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)磷酸化发挥改善炎症的作用[36]。改善内皮功能也是麝香保心丸的作用机制之一,有研究证明其通过升高NO、超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD),降低ET-1、丙二醛(malondialdehyde,MDA),改善血管内皮功能,从而发挥心血管保护作用[37]。

本研究对麝香保心丸治疗心脏X综合征的疗效进行了系统评价,结果表明,麝香保心丸可提高心脏X综合征病人临床有效率。通过对病人ST段压低最低电压、hs-CRP、NO、ET-1水平的Meta分析结果,初步推测其作用机制可能与改善冠状动脉循环、血管内皮功能及体内炎症反应有关。因纳入的研究方法学偏倚风险较高,故对Meta分析结果解读及采用时仍应慎重,今后的研究中应增加设计严谨、大样本的高质量临床研究提供充足的证据。由于心脏X综合征目前尚无统一治疗方案,本研究结果为心脏X综合征的临床治疗提供了循证医学证据。