来曲唑联合枸橼酸氯米芬对初治多囊卵巢综合征患者糖脂代谢及预后的影响

孙云霞, 饶阳阳, 刘 伟

(安徽省宣城市人民医院妇产科, 安徽 宣城 242000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)好发于青春期及育龄期妇女,发病率约为5%～10%,病因尚未完全明确,主要表现为血雄激素水平升高、月经紊乱、妊娠失败、毛发增多、痤疮、慢性无排卵等,同时多存在糖脂代谢异常,与疾病的预后有关[1]。枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是PCOS的一线经典治疗药物,属于人工合成的雌激素衍生物,能明显促进患者的排卵,临床应用广泛,但也可能影响宫颈黏液的质量及子宫内膜的生长,故妊娠率有时并不理想。来曲唑(letrozole,LE)属于PCOS的新型治疗药物选择,能通过提高促进胰岛素样生长因子的分泌来达到促排卵效果,在辅助生殖医学领域应用越来越广泛[2]。既往研究主要分析CC联合LE对PCOS患者的排卵率和妊娠率的影响[3,4],对患者糖脂代谢的影响较少。对此,本研究前瞻性选取近2年来安徽省宣城市人民医院收治的126例初治PCOS患者为研究对象,旨在探讨CC联合LE对患者糖脂代谢及预后的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象:选取2021年1月至2022年6月期间安徽省宣城市人民医院收治的126例初治PCOS患者为研究对象,入选标准:①符合中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的专家共识[5]中PCOS的诊断标准;②已婚,子宫形态正常,无子宫及附件手术史,至少有一侧的输卵管通畅;③配偶生育功能未见明显异常。排除标准:①入组前已服用CC、LE等PCOS相关的治疗药物;②合并全身其他系统或器官的严重疾病或恶性肿瘤,或有CC、LE的禁忌症;③合并不明原因的阴道出血、子宫肿瘤、卵巢囊肿、卵巢早衰等其他妇科疾病。本研究全部患者均签署研究知情同意书,通过了安徽省宣城市人民医院伦理委员会的批准。将全部126例PCOS患者随机均分为两组,观察组和对照组的年龄、病程、体质指数(BMI)等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组患者的基线资料比较

1.2方法:对照组患者予单纯CC治疗,从月经的第5天开始口服CC胶囊(商品名:克罗米芬,生产企业:上海衡山药业有限公司,批件号:国药准字H31021107,规格:50mg),每次口服50mg,每日1次,连用5d。观察组在此基础上联合应用LE治疗,从月经的第5天开始口服LE片(商品名:芙瑞,生产企业:江苏恒瑞医药股份有限公司,批件号:国药准字H19991001,规格:2.5mg),每次口服5.0mg,每日1次,连用5d。

1.3观察指标

1.3.1糖脂代谢:全部患者在治疗前1d、治疗后第2天采集5mL肘静脉血,采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、甘油三酯(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)等糖脂代谢相关指标,计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),即FPG(mmoL/L)与FINS(mIU/L)的乘积除以22.5[6]。

1.3.2临床预后:在治疗前后,采用全自动生化分析仪检测全部患者的血促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、睾酮(testosterone,T)等性激素水平。采用彩色多普勒超声观察全部患者治疗后的排卵率、成熟卵泡(直径≥18mm)数目及平均直径等排卵状况。

2 结 果

2.1观察组和对照组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较:观察组和对照组患者治疗前的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组患者治疗后的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC均显著低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC均显著低于同期对照组,FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC治疗前后的变化水平均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组和对照组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较

2.2观察组和对照组患者治疗前后的性激素水平比较:观察组和对照组患者治疗前的FSH、LH、E2、T比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组患者治疗后的FSH、LH、E2、T均显著低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后的FSH、LH、E2、T均显著低于同期对照组,FSH、LH、E2、T治疗前后的变化水平均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 观察组和对照组患者治疗前后的性激素水平比较

2.3观察组和对照组患者治疗后的排卵状况及不良反应发生率比较:结果表明,观察组患者的成熟卵泡数目、成熟卵泡的直径均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。安全性方面,观察组、对照组患者服药期间分别出现8例(包括6例恶心呕吐、1例头晕和1例月经量增多)、6例(包括5例恶心呕吐和1例头晕)不良反应,各不良反应症状均较轻微,予观察或对症处理后均好转,两组不良反应的发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 观察组和对照组患者治疗后的排卵状况及不良反应发生率比较

3 讨 论

PCOS的主要表现为排卵功能障碍、雄性激素水平明显升高,发病机制相对复杂,出现不孕、月经紊乱、多毛、痤疮等,可能与家族性卵巢多囊改变、母亲先天性肾上腺皮质增生症等有关,故PCOS的诊治一直是临床关注的焦点。目前认为,PCOS除了会出现性激素水平异常外,其糖脂代谢也会出现不同程度的紊乱,包括IR、体重明显升高、血胰岛素水平明显升高,其在一定程度上影响了雄激素的水平和排卵生理功能,同时增加了心血管疾病的发生风险,故临床上也需密切观察患者的血糖和血脂变化,必要时联合应用二甲双胍、他汀类药物等,以提高临床疗效[7]。

CC是一种人工合成的激素类制剂,属于PCOS的经典治疗药物,同时具有较弱的雌激素活性和较强的抵制雌激素效应,其主要作用于下丘脑部位来解除雌激素的负反馈作用,刺激内源性GHRH的释放,同时增加卵泡对FSH、LH等的反应,最终达到促进排卵的效果,但其可能影响但会影响宫颈黏液及子宫内膜的生长,对最终的妊娠率提高效果有时并不满意,且部分患者会对该药产生抵抗作用[8]。LE是临床上新型的高选择性芳香化酶抑制剂,属于人工合成的苄三唑类衍生物,能显著降低E2水平同时抑制E2对下丘脑与垂体的负反馈作用,以诱导卵泡的生长发育,达到促排卵的效果,且LE还能抑制雌激素的转化生成,明显提高雄激素在卵泡局部的表达水平,从而增强卵泡对FSH的敏感程度,从而提高促排卵效果。孙静华等[9]研究表明LE对PCOS患者疗效好于CC,安全性较高,值得推广应用。但是,既往关于LE联合CC对患者糖脂代谢的影响研究较少,对此,本研究前瞻性选取了126例初治PCOS患者为研究对象,随机均分为两组,对照组予单纯口服CC,观察组予CC联合LE(5.0mg/d),结果表明两组患者治疗后的血糖、血脂及性激素水平均得到一定改善,且观察组的FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、FSH、LH、E2、T的改善效果均明显优于对照组,提示在传统的CC药物治疗基础上,联合应用LE能进一步改善患者的糖脂代谢,包括降低血糖、胰岛素及血脂水平,缓解胰岛素抵抗,这在乳腺癌等其他疾病患者上已有类似结果报道,这可能与LE能明显改善性激素水平有关,最终能明显增加PCOS患者成熟卵泡数目及直径,提高了促排卵的效果,同时两药联用未明显增加不良反应的发生风险。

综上所述,LE联合CC能明显改善初治PCOS患者的糖脂代谢,促进卵巢排卵。