扶正抑癌汤辅助腹腔镜直肠癌根治术治疗早期直肠癌的疗效观察

肖 刚, 江 静

(陕西中医药大学附属医院, 陕西 咸阳 712000)

直肠肿瘤发病机制复杂,其癌变过程为腺瘤-黏膜内癌-浸润癌,早期病灶多位于黏膜和黏膜下层,临床表现为腹痛、腹泻、便血等,若不及时治疗可引起病情恶化及转移。现阶段,早期直肠癌以手术治疗为主,临床研究显示,摘除早期直肠肿瘤可降低70%以上的直肠癌发病率和约50%的死亡率,故而做好早期肿瘤清除十分重要。腹腔镜直肠癌根治术具有创伤小、术后恢复快等特点,但疾病因素及手术刺激引起的免疫应激机制可能增加术后感染风险,加大肿瘤复发可能,且术后化疗药物的使用,可能导致肠道微生态失调等,因此需进一步加强术后治疗[1]。传统中医认为,直肠癌发病为脾气亏虚所致,受内外多种因素影响,湿、热,瘀邪留于体内,致使气血瘀滞,日久不化,以致津凝生痰,血结生淤,胶结于肠,继而诱生癌毒,癌毒劫夺气血,生成癌肿。因此,“虚”、“热”、“瘀”、“毒”是直肠癌发病的主要病机,治则以扶正固本、健脾益气为主[2]。本研究将扶正抑癌汤用于我院行腹腔镜直肠癌根治术治疗的早期直肠癌患者术后辅助治疗中,取得了较好的疗效,现报道如下:

1 资料与方法

1.1一般资料:选取我院2018年2月至2021年9月间103例行直肠癌根治手术的早期直肠癌患者为研究对象。诊断标准:①西医诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[3]中直肠癌诊断标准;②中医符合《中药新药证候及疗效评价》[4]中脾气亏虚证诊断标准,主症:食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常;次症:面色萎黄、腹痛绵绵、恶心呕吐、脘闷肠鸣、排便无力、舌淡、苔薄白、有齿痕,脉细弱。以上症状主症2项加次症1项,结合舌脉案确诊。按照简单随机法分为治疗组和对照组,两组一般临床资料均衡可比(P>0.05),见表1。纳入标准:纳入标准:①符合临床诊断标准,经结肠镜及术后病理检验确诊;②肿瘤浸润范围在直肠黏膜层,肿瘤直径≤4cm;③未发生腹膜、盆腔等部位转移;④预计生存周期>3个月;⑤符合临床手术治疗指征;⑥术后3～4周需要辅助化疗;⑦受试者知情同意。排除标准:排除标准:①既往有腹腔手术史者;②合并胃溃疡、十二指肠溃疡等其他消化道疾病者;③合并严重器质性疾病、其他恶性肿瘤患者;④免疫、凝血功能异常者;⑤合并神经系统、心脑血管疾病者。

表1 两组一般临床资料比较

1.2治疗方法:两组患者入院后均择日行腹腔镜直肠癌根治术治疗,患者取截石位,静吸符合麻醉,于脐下穿孔建立气腹,压力控制在12～15mmHg范围内,置入腹腔镜及手术器械,先切开左侧肠腹膜,分离肠膜下动脉,结扎结肠根部,切断胰下缘肠系静脉,分离直肠系静脉膜壁层、脏层游离直肠,依据肿瘤病灶距肛门的长度确定远端预切缘,于预切缘处切断直肠腔,扩大穿刺孔切口放入保护套,于距离肿瘤病灶约8～10cm处离断肠管,取出肿瘤组织并清理周围淋巴结,吻合直肠和肛管,留置引流管,缝合创口,术毕。术后监测患者生命指标,并给予胃肠减压、预防感染、维持电解质平衡、营养支持。对照组:于术后第2天服用枸橼酸莫沙必利片(鲁南贝特制药有限公司,国药准字H19990317,规格:5mg×24s)每次1片,3次/d,餐前或餐后服用连续治疗2个月。手术3～4周后采用FOLFOX4化疗方案辅助治疗,化疗时间根据患者术后胃肠功能恢复情况而定,奥沙利铂注射液(齐鲁制药海南有限公司,国药准字H20093168,规格:50mg/瓶)85mg/m2,持续静脉滴注2h,d1;氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司,国药准字H12020959,规格:10mL:0.25g)静脉推注400mg/m2,1次/d,d1、d2;注射用亚叶酸钙(山西振东泰盛制药有限公司,国药准字H20045530,规格:200mg/支)200mg/m2,d1、d2;5-Fu600mg/m2,持续静脉滴注22h,d1、d2;2周为一周期,连续化疗2个周期。治疗组:在对照组基础上加用扶正抑癌汤辅助治疗,方药组成:黄芪、茯苓各15g,虎杖12g、炒谷芽15g,党参20g,白术12g,生薏苡仁20g,枳壳10g,半枝莲12g,绿萼梅10g,厚朴8g,砂仁12g,白花蛇舌草25g,水煎煮后取药汁400mL,于术后第2天开始服用,1个月为1个疗程,共计2个疗程。

1.3观察指标:①中医证候积分:分别于治疗前、后根据《中药新药证候及疗效评价》[5]纳入食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、恶心呕吐、脘闷肠鸣五项中医证候进行评分,根据症状严重程度将症状按照“无”、“轻度”、“中度”、“重度”分别给予0、2、4、6分,分值越高表示症状越严重。②肠道菌群检测:分别于治疗前、后取患者0.1g新鲜粪便于EP管中,加入0.9mL无菌生理盐水,10倍稀释粪便,取10mL上述稀释液,采用10倍稀释法分别将上述稀释液依次稀释成10-2～10-7,分别接种在选择性培养基上,在细菌培养箱中培养24h后采用全自动微生物鉴定系统鉴定细菌并以每克粪便湿重中菌群形成单位的对数值表示(lgCFU/g)。③免疫功能:取患者空腹静脉血,采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞水平。④血清肿瘤标志物:取患者空腹静脉血5mL,常规离心分离血清,采用化学发光法检测血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、嗜酸性粒细胞趋化因子2(Eotaxin-2)环氧化酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平。⑤药物不良反应:治疗期间,统计两组药物不良反应。

2 结 果

2.1两组中医证候积分比较:治疗前,两组中医证候积分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗2个月后,两组中医证候积分均显著降低(P<0.05),且治疗组积分降低幅度显著高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组中医证候积分比较分)

2.2两组肠道微生态比较:治疗前,两组大肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌密度比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗2个月后,两组大肠杆菌、肠球菌密度均显著降低(P<0.05),乳酸杆菌、双歧杆菌密度均显著升高(P<0.05),且治疗组改善幅度显著高于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组肠道微生态比较

2.3两组免疫功能比较:治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞占比比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗2个月后,两组CD3+、CD4+、NK细胞占比均显著升高(P<0.05),CD8+细胞占比均显著降低(P<0.05),且治疗组改善幅度显著高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组免疫功能比较

2.4两组血清肿瘤标志物比较:治疗前,两组血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗2个月后,两组血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均显著降低(P<0.05),且治疗组降低幅度显著高于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组血清肿瘤标志物比较

2.5药物不良反应:治疗期间,两组患者无明显不良反应。

3 讨 论

直肠癌早期症状不明显,往往确诊时已处于中晚期,患者因长期病痛折磨往往伴有身形消瘦、免疫力低下等症状。手术切除配合术后化疗是临床首选治疗方式,对消除肿瘤负荷,改善胃肠功能紊乱具有明显效果,但手术创伤、麻醉、化疗药物刺激等对胃肠道环境干扰严重,可能会引起术后应激反应,加之患者免疫功能低下,易加重术后感染、肠道不适和肿瘤复发转移风险,故而,加强术后康复治疗对巩固手术效果,改善预后意义重大。

中医学认为,脾为后天之本,气血生化之源,脾气健运,精微化生充足,则气血旺盛、脏腑得养,邪毒难以入侵;脾失健运,水谷不化则气血虚亏,脏腑失养,邪毒趁虚而入,肿瘤形成与正气不足、邪气入侵有关,气虚伴随肿瘤的发生、发展过程[5],中医将直肠癌属于“肠覃”、“癥瘕”、“积聚”等范畴,为本虚标实症,正气虚损而使脏腑气血失调,引起气滞、血瘀,久而不散而致脾胃运化失司,升降失和,化瘀成毒进而损伤正气,循环往复加重病情发展,因此正气亏损是直肠癌的发病本质[6]。手术及放化疗可使血气亏损加重,脾胃失和更甚,又因癌毒未清,脾气亏虚亦可加重余症复发,是以术后初期需以扶正祛邪、健脾益气之法辅助治疗。基于以上病机,本研究采用扶正抑癌汤用于治疗直肠癌手术患者,方药由黄芪、茯苓、虎杖、炒谷芽、党参、白术、生薏苡仁、枳壳、半枝莲、绿萼梅、厚朴、砂仁、白花蛇舌草等组成,其中黄芪、茯苓为君药,黄芪补气健脾,与茯苓、白术联用可治脾肾亏虚;茯苓宁心安神,败毒抗癌,君药合用可发挥补气健脾、抑癌升阳之效;虎杖、白术、炒谷芽、生薏苡仁、枳壳、砂仁为臣药,其中虎杖有活血、散瘀、通经、止痛等功效;白术燥湿利水、健脾益气,可治疗脾虚食少,泄泻溏便;炒谷芽开胃消食、和中健脾,可治疗胀满、泄泻、消化不良;生薏苡仁可健脾、补肺;枳壳可治疗胸痞,胁胀,食积,噫气;砂仁主治脾胃气滞,宿食不消,臣药合用共奏活血止痛、健脾和胃之效;党参、半枝莲、绿萼梅、厚朴、白花蛇舌草为佐药,其中党参补中益气、和胃生津;半枝莲祛风散血,破瘀止痛;绿萼可舒肝,和胃,主治肝胃气痛,食欲不振;厚朴行气消积,降逆平喘,主治食积气滞、腹胀便秘;白花蛇舌草可治疗肠痈、痢疾、疖肿疮疡,佐药合奏可助君药以消肿止痛、和胃生津之效,全方合用功共奏扶正固本、健脾益气之功。现代药理学研究表明,茯苓具有抗肿瘤、增强免疫力等作用,同时其还可松弛消化道平滑肌,抑制胃酸分泌,改善消化不良[7]。白花蛇舌草具有增强机体免疫,抑制癌细胞增殖作用。上述研究表明,该方药在健脾益胃、补气养血的同时还可帮助抑制肿瘤进一步恶化。本文治疗组食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、恶心呕吐、脘闷肠鸣改善更为明显,证实扶正抑癌汤效果显著。胃肠功能与胃肠微生态平衡密不可分,一般而言,肠道微生态失衡主要表现为厌氧菌与需氧菌比值下降,而通过调节菌群比例可改善肠道菌群结构,促进肠道代谢[8]。肠道内优势菌群以专性厌氧菌为主,如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌属等,是肠道代谢所必须的菌群,而条件致病菌如大肠杆菌,球杆菌密度增加可加重菌群失调,引起消化功能异常。本研究中,治疗2个月后,两组大肠杆菌、肠球菌密度均显著降低,乳酸杆菌、双歧杆菌密度均显著升高,提示经过治疗,手术及化疗引起的胃肠菌群失调现象改善,这一方面与腹腔镜直肠癌根治术切除病灶有关,另一方面扶正抑癌汤中诸药通过发挥扶正固本、补气健脾等功效加快了术后肠道表面创伤愈合。

机体恶性肿瘤环境、手术创伤均可引起免疫功能异常,CD3+是成熟的淋巴细胞,可反映机体整体免疫状态,CD4+是辅助性T淋巴细胞,可在免疫因子刺激下增殖分化;CD8+水平增加可促进肿瘤细胞增长,通常情况下其与CD4+相互制约,但在免疫抑制状态下二者比例失衡;NK细胞为特异性免疫细胞,具有抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节等作用。本研究中,治疗2个月后,两组CD3+、CD4+、NK细胞占比均显著升高,CD8+细胞占比均显著降低,提示经过治疗患者免疫功能改善,治疗组改善效果更好分析可能与扶正抑癌汤中茯苓、白花蛇舌草等药材对免疫功能的调节作用有关。

肿瘤标志物为特异性肿瘤临床检测指标,对判断肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭具有重要参考意义。CEA、AFP广泛存在于消化道肿瘤细胞中,为消化道肿瘤标志物;CA199是一种糖蛋白肿瘤标志物,可用于直肠癌早期筛查;COX-2为重要的炎症介质,可通过促进细胞增殖,抑制细胞凋亡参与肿瘤细胞的发生发展[9];Eotaxin-2是一类CC家族的小分子趋化因子,可促进肿瘤胸包的增殖、迁移和侵袭[10]。本研究结果显示,治疗2个月后,治疗组血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均显著低于对照组,提示扶正抑癌汤有助于优化术后肿瘤清除效果,在一定程度上降低术后肿瘤复发、转移风险。

综上所述,早期直肠癌患者行腹腔镜根治术辅以扶正抑癌汤治疗,临床疗效显著,肠道微生态、机体免疫改善明显,值得推荐。