中西医结合治疗慢性肝衰竭规律及疗效的单中心回顾性研究*

蒙荫杰 邱 华 孟晨炜 吕翰林 李 旺 朱玟霜 王梓塨 王倩倩 毛德文

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁, 530023) 2.广西医科大学附属肿瘤医院 3.广西华大基因科技有限公司 4.广西中医药大学第一附属医院肝病科

慢性肝衰竭(CLF)是在肝硬化基础上,缓慢出现的肝功能进行性减退和失代偿,其并发症多,治疗难度大,病死率60%～80%。广西是全国病毒性肝炎的高发区,肝衰竭的发病率、病死率高,广西中医药大学第一附属医院肝病科在中医药治疗肝衰竭方面进行了长期的基础研究与大量临床实践,积累了丰富的肝衰竭诊疗经验。2018年,国家中医药管理局确定了广西中医药大学第一附属医院作为第二批国家中医临床研究基地建设单位,为此该院于2019年10月联合深圳华大生命科学研究院共建覆盖全院的临床科研一体化平台(系统),本课题组借助该系统,对2014年9月至2020年9月收治的CLF患者临床资料进行回顾性分析,统计患者的中医证型及中药用药规律;评价人工肝治疗和抗病毒治疗对CLF患者预后的影响;评估患者入院治疗2、4周后的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集广西中医药大学第一附属医院2014年9月至2020年9月CLF住院患者的临床资料:应用临床科研一体化系统按“肝衰竭”“重型肝炎”为主要检索的关键词进行筛选,再用人工筛选的方式对检索结果进行判断,最终根据纳入与排除标准筛选出合格的记录完整的病例。本研究经过广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审查,批准号为2020-046-02。

1.1.1 纳入标准 符合CLF的诊断标准且记录完整的病例。CLF诊断标准参考《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]:在肝硬化基础上,肝功能出现进行性减退和失代偿:①血清总胆红素(TBil) 升高,常>10×ULN;②白蛋白(Alb)水平明显下降;③凝血酶原时间活动度(PTA)≤40%或国际化标准比值(INR)≥1.5,排除其他原因;④有顽固性腹水等表现;⑤肝性脑病。

1.1.2 排除标准 ①不符合CLF诊断标准的病例;②恶性肿瘤(肝癌及肝外肿瘤);③合并妊娠者;④合并HIV感染;⑤有心血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病;⑥出现重要数据缺失的病例。

1.2 观察指标 收集CLF患者的一般情况及临床指标:年龄、性别、病因、病程、是否有肝硬化基础病、是否有并发症、是否行人工肝治疗、是否行抗病毒治疗。入院24 h内的临床指标(若同一指标多次测量则取最差值):血小板(Plt)、中性粒细胞(NEU)、平均血小板体积(MPV)、TBil、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、Alb、球蛋白(Glo)、胆碱酯酶(CHE)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆汁酸(TBA)、纤维蛋白原(Fib)、PTA、INR、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血清钠(Na)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG),血糖、血氨、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA、HBsAg、HBeAg等;统计CLF患者中药用药情况及中医证型;以90 d病死率为终点事件。

1.3 评分计算 (1)CTP评分标准见《肝硬化诊治指南》[2]。(2)MELD的计算公式为:R=3.8 ln[TBil(mg/dl),1 mg/dl=17.1 μmol/L]+11.2 ln(INR)+9.6 ln[Cr(mg/dl),1 mg/dl=88.4 μmol/L]+6.4(病因:胆汁性或酒精性0,其他1),R值越高,生存率越低。

2 结果

共筛选出1 035例肝衰竭患者,其中298例合并肝癌或其他肿瘤,240例为慢加急性肝衰竭,42例为急性肝衰竭,9例为亚急性肝衰竭,252例病历资料缺失较严重,结合纳入排除标准,最后筛选出194例符合条件的CLF患者。

2.1 一般资料

2.1.1 性别、年龄分布 194例CLF患者中,男152例(78.35%),女42例(21.65%);平均发病年龄为(51.47±12.29)岁,其中18岁以下1例(0.52%),19～39岁31例(15.98%),40～59岁112例(57.73%),60岁以上50例(25.77%)。

2.1.2 病因分布 HBV感染111例(57.22%),酒精性肝炎31例(15.98%),胆汁淤积性11例(5.67%),自身免疫性肝炎8例(4.12%),HCV感染4例(2.06%),其他因素30例(15.46%)。

2.1.3 诱因分布 在194例病例中,有明确诱发因素者140例,其中由劳累引发者46例(23.71%),由HBV相关诱发者29例(14.95%),酒精及药物引发的分别为41例(21.13%)、24例(12.37%)。

2.1.4 并发症分布 194例患者中,合并自发性腹膜炎81例,合并腹水70例,合并肝性脑病43例,合并上消化道出血28例,合并电解质紊乱10例,合并肝肾综合征7例。

2.1.5 临床特征比较 194例CLF患者中,90 d内死亡42例,病死率为21.65%。将194例CLF患者分为存活组(152例)与死亡组(42例),比较入院相关资料,见表1。

表1 CLF患者生存组与死亡组一般资料比较

2.2 CLF短期预后的影响因素及预后模型的构建Z检验结果提示CLF患者存活组与死亡组NEU、MPV、TG比较差异有统计学意义(P<0.05),Logistic回归分析结果显示NEU、MPV、TG不是影响CLF患者短期预后(90 d)的独立预测因素(P>0.05),因此未能构建出针对CLF患者的预后模型,原因可能是由于样本量较少。

2.3 中医证型分布 见表2。

表2 CLF患者中医主要证型分布情况

2.4 中药使用规律 见表3。

表3 CLF患者中药使用情况

2.5 抗病毒治疗对CLF临床结局的作用 CLF患者中HBV感染患者111例,行抗病毒治疗的患者72例(抗病毒组),未行抗病毒治疗者39例(非抗病毒组);抗病毒组患者存活59例,死亡14例;非抗病毒组患者存活25例,死亡14例;两组患者短期预后(90 d)比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 人工肝治疗对CLF临床结局的作用 194例CLF患者中,按照CTP评分进行分级,B级50例,C级144例。B级患者中行人工肝治疗者9例(人工肝组),未行人工肝治疗者41例(非人工肝组);人工肝组患者存活5例,死亡4例;非人工肝组患者存活34例,死亡7例;两组患者短期预后(90 d)比较差异无统计学意义(P>0.05)。C级患者中行人工肝治疗者24例(人工肝组),未行人工肝治疗者120例(非人工肝组);人工肝组患者存活19例,死亡5例;非人工肝组患者存活94例,死亡26例;两组患者短期预后(90 d)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 治疗2、4周后临床指标的比较 在194例CLF患者中,共有55例在治疗2、4周后复查了肝功能、肾功能、凝血功能,Alb、PTA与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 55例CLF患者治疗前、治疗2周、4周后指标的比较

3 讨论

通过本次回顾性分析,CLF主要病因为HBV感染,在患者90 d的病死率方面,国家“十一五”科技重大专项的研究结果显示CLF患者90 d病死率为31.51%[3],而本研究为21.13%。另外CLF的主要诱因有劳累、HBV相关、酒精及药物,提示对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者在生活习惯上忌劳累,需戒酒,慎用各类肝损伤性药物,积极进行抗病毒治疗,严格掌握停药指征。

3.1 CLF患者的中医证型及中药使用规律 根据CLF患者中医证型中蕴涵的病因信息,患者的病因主要有“热毒”“寒湿”“湿热”“瘀血”,病位主要涉及肝(胆)、脾(胃)、肾等;正气亏虚主要包括气虚、血虚、阴虚、阳虚。其中“毒”主要指肝炎病毒、药物、酒精等肝毒性物质,热毒、湿热、湿(痰)、瘀血既是感受“毒”邪后机体产生的病理性产物,又是导致肝衰竭发生及进展的内因;“瘀”主要指肝衰竭肝内微循环障碍[4]。同时通过对中医药治疗CLF进行用药规律分析,CLF组患者中药使用频率前10位分别为白术、茯苓、茵陈、泽泻、炙甘草、桂枝、栀子、甘草、白芍、赶黄草,主要有健脾利水、柔肝养肝、清热凉血、利湿退黄的作用,体现了CLF虚实夹杂的病机。

3.2 人工肝及抗病毒治疗对CLF预后的影响 人工肝治疗能为自体肝细胞再生及肝功能恢复创造条件,或为等待肝移植提供时间窗[1],但目前该治疗手段对肝衰竭患者预后的影响尚未形成统一的认识。本研究结果显示,CLF组(CTP评分为B级和C级的患者 )中,人工肝组与非人工肝组短期预后比较差异均无统计学意义(P>0.05),表明人工肝治疗虽有一定的短期疗效,但不能改善CLF患者的临床预后。苏海滨等[5]研究表明抗病毒治疗能显著降低早、中期患者3及6个月的病死率。我国的指南[1]建议乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者尽早在前、早、中期启动抗病毒治疗,疗效相对较好,可提高患者的存活率。本研究结果显示CLF患者抗病毒组与非抗病毒组90 d预后比较,差异均有统计学意义(P<0.05),提示抗病毒治疗能够改善患者的预后。

3.3 CLF综合疗效的评价 本回顾性研究中,患者入院后一般采用中西医结合治疗,CLF病情危重,单个临床指标较难评估其疗效,同时CLF的疗效受到多种混杂因素的影响,如病因、诱因、患者的年龄等,但研究结果显示,治疗2、4周后CLF患者的MELD评分与治疗前的比较差异均无统计学意义(P>0.05),提示CLF患者肝功能较差,表现为病情缓慢进展,短期治疗后MELD评分改善不明显,预后不良。

综上,本研究回顾性总结CLF 患者的中医证型规律和中药使用特点,评估了人工肝及抗病毒治疗对CLF预后的影响,分析了患者治疗2、4周后的临床指标的变化,认识到CLF的病死率较高,治疗难度大,早期诊疗是关键。但本研究存在一定的局限性,即样本量较少且为单中心研究,同时单独分析某一治疗手段的疗效性容易受到其他混杂因素的影响,使得研究结果存在一定的偏倚。后续需优化研究方案,进行大样本、多中心研究,提高研究结果的可信度和科学性。