早期肠内营养在胰十二指肠切除术后应用的安全性与可行性Meta分析

王强 陈儒德 李伟 代鑫 骆助林 汪涛

[摘要] 目的 采用Meta分析探討早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）在胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）术后应用的短期临床疗效。方法 检索多个国内外数据库公开发表的关于PD术后营养支持的文献。检索时间为建库至2022年9月，纳入文献类型定为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果 纳入8项RCT研究，共935例患者。Meta分析结果显示：与其他营养组比较，EEN组总体并发症发生率更低（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），但差异无统计学意义（P>0.05）；病死率（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96）、胰瘘发生率（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92）、胆瘘发生率（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49）、胃排空延迟（delayed gastric emptying，DGE）发生率（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78）、术后出血发生率（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93）、总体感染发生率（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09）、腹腔感染发生率（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25）、肺部感染（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36）、住院时间（length of stay，LOS）（OR= –1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07）组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。亚组分析结果提示，管饲方式可能是术后总体并发症发生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亚组间异质性因素之一（P<0.05）。结论 EEN在PD术后短期疗效方面是安全可靠的。受研究数量与质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

[关键词] 胰十二指肠切除术；早期肠内营养；Meta分析

[中图分类号] R656      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.002

Meta-analysis of safety and feasibility of early enteral nutrition after pancreaticoduodenectomy

WANG Qiang1， CHEN Rude1， LI Wei2， DAI Xin3， LUO Zhulin3， WANG Tao1，3

1.Department of Clinical Medicine， North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China; 2.Department of Clinical Medicine， Southwest Medical University， Luzhou 646000， Sichuan， China; 3.Department of General Surgery， the General Hospital of Western Theater Command of the Chinese Peoples Liberation Army， Chengdu 610083， Sichuan， China

[Abstract] Objective Meta-analysis is used to evaluate the short-term clinical effect of early enteral nutrition （EEN） after pancreaticoduodenectomy （PD）. Methods Literature were indexed by several domestic and foreign databases for published research on nutritional support after PD. The time was from the establishment of the database to September 2022， and the included literature was randomized controlled trial （RCT）. The data were analyzed following Meta-analysis method using RevMan 5.3. Results Totally 8 RCTs were included， with a total of 935 patients. Meta-analysis showed that the overall complication rate of EEN was lower than that of other nutritional methods （OR=0.91， 95%CI： 0.54～1.52， P=0.71）， but there was no statistical significance （P>0.05）. The analysis showed no significant differences between the EEN and other nutrition group in mortality （OR=0.98， 95%CI： 0.41～2.32， P=0.96）， pancreatic fistula （OR=1.04， 95%CI： 0.49～2.21， P=0.92）， biliary fistula （OR=1.58， 95%CI： 0.43～5.77， P=0.49）， delayed gastric emptying （DGE） （OR=0.95， 95%CI： 0.68～1.33， P=0.78）， postoperative bleeding （OR=1.03， 95%CI： 0.55～1.92， P=0.93）， systemic infection （OR=0.75， 95%CI： 0.53～1.05， P=0.09）， abdominal infection （OR=0.81， 95%CI： 0.56～1.16， P=0.25）， pulmonary infection （OR=0.54， 95%CI： 0.15～2.00， P=0.36）， and length of stay （LOS） （OR=–1.32， 95%CI： –2.74～0.10， P=0.07）. Subgroup analysis showed that tube feeding mode might be one of the sources of heterogeneity among subgroups （P<0.05） in overall postoperative complication rate （P=0.002）， mortality rate （P=0.003）， DGE （P=0.04）， LOS （P=0.01）. Conclusion The short-term effect of EEN after PD may be safe and feasible. Limited by the number and quality of studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.

[Key words] Pancreaticoduodenectomy; Early enteral nutrition; Meta-analysis

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是壶腹周围癌和胰头癌的首选标准治疗方法，该术式具有手术过程复杂、难度高、创伤大等特点。虽然PD患者的病死率逐年下降，但术后仍易出现各种并发症，包括胃排空延迟（delayed gastric emptying，DGE）、胰瘘、出血、感染、胆瘘及内外分泌功能障碍等[1-5]。营养不良可增加PD术后并发症发生风险，因此，围手术期予以营养补充，包括早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）和全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN），有利于减少术后并发症和促进疾病快速康复[6-9]。由于PD患者围手术期的营养状况复杂，术后营养支持的最佳途径仍存在争议。有研究指出，PD术后予EEN优于其他营养支持方式[11-12]，但Buscemi等[13]认为EEN在胰瘘、感染和住院时间方面没有明显优势[14-15]。本研究旨在通过分析EEN在PD术后并发症发生情况，为EEN的临床应用提供更多证据。

1  资料与方法

1.1  文献检索

检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国生物医学数据库、中国知网、万方医学等数据库中关于EEN对PD术后患者短期疗效影响的文献，检索时间为建库至2022年9月。遵循Cochrane系统评价手册检索策略，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。英文检索词为“pancreaticoduodenectomy”“Whipple procedure” or “Whipple operation”“enteral nutrition”or“early enteral nutrition”；中文检索词为“胰十二指肠切除术”“Whipple手术”“肠内营养”或“早期肠道营养”。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①PD术后患者；②EEN干预；③采用其他营养方式；④结果：包括总体并发症、病死率、胰瘘、胆瘘、DGE、出血、总体感染、腹腔感染、肺部感染、术后住院时间（length of stay，LOS）；⑤研究设计：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。排除标准：①重复发表；②非对比研究；③动物试验、非相关研究、综述和病例报告。

1.3  数据提取

由2名研究者从每项研究中独立提取数据，并进行交叉检查。不一致处通过讨论确定，直至达成共识，否则第3名研究者参与讨论。提取的数据主要包括研究对象基本资料（作者、发表时间、国家、研究类型等）和主要结果（相关并发症）。

1.4  质量评价

2名研究者应用Cochrane协作网偏倚风险工具独立进行文献质量评价。量表共包含7个条目：随机序列产生，分配隐藏，受试者、研究人员施盲，评价者施盲，不完全结局资料，选择性结局报告，其他偏倚。每个条目可评为低、中、高风险或未知风险。

1.5  统计学方法

采用RevMan 5.3统计学软件对数据进行分析处理，连续型数据选取以均数差（mean difference，MD）表示，有序型计量数据选取以比值比（odds ratio，OR）表示，并计算95%置信区间（confidence interval，CI）。通过计算I2和P判断纳入数据的异质性，若I2<50%且P>0.05，表示各研究间存在异质性较小，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。最后根据漏斗图的对称性判断发表偏移。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  納入文献基本特征

初步检索共获得1118篇相关文献，排除不相关、综述、重复文献等，最终纳入8篇文献[11-12，15-20]，均为RCT研究，共纳入935例患者。其中3篇文献来自中国，其余5篇文献分别来自意大利、加拿大、立陶宛、法国、韩国。文献筛选流程见图1，所纳入文献的基本特征见表1。

2.2  文献质量评价

纳入的文献均遵循随机分组原则。两项研究描述分配隐藏，其余研究未描述分配隐藏。两项研究未对患者及实施者施盲。纳入研究的总体偏移主要来自分配隐藏、实施偏移及其他偏移方面，见图2。

2.3  Meta分析结果

2.3.1  总体并发症  有7篇文献报道两组间总体并发症的关系，各研究间异质性较大（I2=52%，P=0.05），故采用随机效应模型分析。结果显示：EEN组术后总体并发症发生率更低，但差异无统计学意义（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），见图3。

2.3.2  病死率   有7篇文献报道组间病死率分布情况，各研究间异质性较小（I2=44%，P=0.14），采用固定效应模型进行分析。结果显示：组间病死率差异无统计学意义（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96），见图4。

2.3.3  胰瘘情况  有6篇文献报道两组间胰瘘情况，各研究间异质性较大（I2=59%，P=0.03），采用随机效应模型进行分析。结果显示：组间胰瘘情况比较，差异无统计学意义（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92），见图5。

2.3.4  胆瘘情况  有2篇文献报道两组间胆瘘情况，各研究间异质性较大（I2=0，P=0.63），采用随机效应模型进行分析。结果显示：组间胆瘘情况比较，差异无统计学意义（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49），见图6。

2.3.5  DGE发生率情况  有8篇文献报道两组间DGE发生情况，各研究间异质性较小（I2=49%，P=0.06），采用固定效应模型进行合并。结果显示：组间DGE情况比较，差异无统计学意义（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78），见图7。

2.3.6  术后出血情况  有2篇文献报道两组间腹腔出血情况，各研究间异质性较小（I2=0，P=0.98），采用固定效应模型进行合并。结果显示：组间腹腔术后出血情况比较，差异无统计学意义（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93），见图8。

2.3.7  总体感染情况  有6篇文献报道两组间总体感染情况，各研究间异质性较小（I2=5%，P=0.39），采用固定效应模型进行分析。结果显示：组间总体感染情况比较，差异无统计学意义（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09），见图9。

2.3.8  腹腔感染情况  有6篇文献报道两组间腹腔感染情况，各研究间异质性较小（I2=0，P=0.59），采用固定效应模型进行合并。结果显示：组间腹腔感染比较，差异无统计学意义（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25），见图10。

2.3.9  肺部感染情况  有2篇文献报道两组间肺部感染情况，各研究间异质性较小（I2=0，P=0.96），采用固定效应模型分析，结果显示：组间肺部感染比较，差异无统计学意义（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36），见图11。

2.3.10  LOS情况   有6篇文献报道两组间LOS关系，各研究间异质性较大（I2=53%，P=0.06），采用随机效应模型分析，结果显示：组间LOS比较，差异无统计学意义（MD= –1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07），见图12。

2.4  亚组分析

本研究根据管饲方式不同，对纳入的8篇文献进行亚组分析，结果显示：不同管饲方式可能是术后总体并发症发生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亚组间异质性因素之一（P<0.05），见表2。

2.5  发表偏移

采用漏斗图检测总体并发症发生率是否存在潜在的发表偏倚。漏斗图显示：未存在不对称现象，表明研究不存在发表偏倚，见图12。

3  讨论

本次分析最终纳入8项RCT研究，确保系统评价与Meta分析的可靠性。并发症是评估PD术后短期疗效的重要指标，本研究纳入10项指标评价不同营养支持方式的效果。实验结果提示：两组在总体并发症、病死率、胰瘘、胆瘘、DGE、出血、总体感染、腹腔感染、肺部感染等发生率方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示PD术后EEN具有一定的安全性和可靠性，但营养支持的最佳方式有待进一步研究证实。

近年来，随着加速康复外科理念的应用与进展，EEN在消化道手术后的应用得到越来越多的支持[21-22]。但由于PD术式的复杂性和高难度性，外科医生对PD术后营养支持的选择仍非常谨慎，最佳营养途径也颇具争议。既往观点认为，EEN可刺激胰腺分泌胰液并对吻合口造成机械损伤，进而增加胰瘘、出血和感染等并发症的发生风险。现有研究表明，PD术后进行EEN可能是安全的[23]。该术式切除刺激胰液分泌膽囊收缩素所在的十二指肠组织，且在结扎胃十二指肠动脉时分离破坏刺激胰液分泌的大部分自主神经[24-27]。Shen等[28]和Cai等[9]发现，EEN是安全和可耐受的，但在感染和LOS方面并没有明显优势。Buscemi等[13]研究结果发现，EEN在经济和康复周期方面更有优势。除单一的EEN或TPN外，Lu等[29]研究发现，EEN与TPN相结合较TPN有更高的DGE和肺部感染发生风险。

本研究分析表明，EEN与其他营养方式在PD术后并发症发生率方面比较，差异均无统计学意义，表明EEN值得临床医生选择使用。EEN在PD术后的短期并发症发生率方面并没有劣势，且EEN对营养质量要求较低，产生费用少，同时，营养吸收方式更符合生理特性，从这些方面来看，EEN似乎更有优势。但考虑到不同患者术后出现的DGE、胰瘘及肠内营养不耐受等情况，TPN也可能成为重要的替补营养支持方式。因此，对PD术后康复和治疗的最佳营养支持方式需要更进一步研究并加以证实。PD术后最佳营养支持方式不能一概而论，应根据患者围手术期的营养状况，考虑患者的个体差异，制订符合患者个体的最佳营养治疗方案。

綜上所述，对PD术后患者而言，EEN可能是安全和可耐受的，且更符合人体正常营养吸收的生理特性。未来仍需要大规模、高质量、多中心的试验来探讨PD术后早期肠内营养治疗效果，并对早期肠内营养和肠屏障功能的作用机制进一步研究。

[参考文献][1] S?NCHEZ-VEL?ZQUEZ P， MULLER X， MALLEO G， et al. Benchmarks in pancreatic surgery： A novel tool for unbiased outcome comparisons[J]. Ann Surg， 2019， 270（2）： 211–218.

[8] MAZAKI T， EBISAWA K. Enteral versus parenteral nutrition after gastrointestinal surgery： A systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials in the English literature[J]. J Gastrointest Surg， 2008， 12（4）： 739–755.

[15] PERINEL J， MARIETTE C， DOUSSET B， et al. Early enteral versus total parenteral nutrition in patients undergoing pancreaticoduodenectomy： A randomized multicenter controlled trial （Nutri-DPC）[J]. Ann Surg， 2016， 264（5）： 731–737.

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