全身炎症反应指数对乳腺癌新辅助化疗患者病理完全缓解的预测作用

饶玲艳 黄凯明 任蓓蓓 佘秋熳

2020 年全球乳腺癌新发病例高达226 万例，位居全球癌症人数第一位，是女性癌症相关死亡的主要原因[1]。20 世纪末问世的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）最初旨在使局部晚期癌症降期，增加手术治疗的机会，随后扩展到早期乳腺癌，明显提高了保乳手术率[2]。病理完全缓解（pathological complete response，pCR）被广泛用作接受NAC 的乳腺癌患者的替代终点。pCR 因与无病生存期(disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）密切相关，且能在早期获得，故可用于早期评价治疗策略[3]。新辅助乳腺癌协作试验国际工作组（Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer，CTNeoBC）的汇总分析表明，pCR 患者的生存时间明显长于非pCR 患者[4]。因此，早期预测患者对NAC 治疗的反应，有助于判断疾病的转归和选择避免过度治疗的最佳化疗方案。炎症是癌症的重要表征之一，在肿瘤血管生成、增殖、转移和化疗耐药中发挥重要作用[5]。全身炎症反应标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和淋巴细胞-单核细胞比值（lymphocytemonocyte ratio，LMR）与乳腺癌pCR 相关[6]。全身炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）是基于外周静脉血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数的综合指标，反映局部免疫应答和全身炎症的状态[7]。目前，SIRI 与pCR 关系的研究报道不多。SIRI 由Qi 等[7]首次报道，显示其能够预测胰腺癌患者的疾病转归。后来在胆囊癌[8]、前列腺癌[9]和乳腺癌[10]等多种恶性肿瘤中发现SIRI 与患者预后有关。然而，SIRI 对乳腺癌pCR 的预测价值仍不清楚。本研究旨在探讨SIRI 对接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的预测价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015 年6 月至2020 年6 月丽水市人民医院收治的接受NAC 的原发性乳腺癌患者257 例，均为女性，年龄23～74 岁，中位年龄48 岁。纳入标准：（1）血液学检查结果和病理学检查资料完整；（2）在NAC 前通过空芯针穿刺活检进行诊断；（3）确诊后接受NAC 及手术治疗（保乳手术或改良根治术）。排除标准：（1）乳腺导管内原位癌；（2）存在远处转移；（3）双侧乳腺癌或炎性乳腺癌；（4）并发严重的炎症性疾病。患者均采用蒽环类和（或）紫杉类药物的序贯方案行NAC，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）过表达患者接受抗HER-2 靶向新辅助治疗。研究团队从患者的病历中提取详细的治疗信息和临床数据。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：2021-155）。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 患者均于NAC 前1 周内空腹采集外周静脉血，检测外周静脉血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数。计算SIRI：SIRI =中性粒细胞计数×单核细胞计数÷淋巴细胞计数[7]。测定NLR、LMR 和淋巴细胞绝对计数（absolute lymphocyte count，ALC）。

1.2.2 病理学检查 参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期手册（第8 版）进行临床分期。通过免疫组化检查评估肿瘤组织雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态，样本中至少1%的肿瘤细胞核染色提示阳性；通过免疫组化和（或）荧光原位杂交法评估HER-2 状态。根据ER、PR、HER-2免疫组化染色结果，将分子亚型分为三阴性[激素受体（hormone receptor，HR）阴性/HER-2 阴性）、HER-2 阳性（HR 阴性或阳性/HER-2 阳性）和HR 阳性（HR 阳性/HER-2 阴性）3 类。pCR 定义为乳腺原发灶和腋窝淋巴结手术标本病理学检查无浸润性肿瘤细胞残余[11]。1.3 观察指标 （1）比较NAC 后获得pCR 的患者（pCR 组）与非pCR 的患者（非pCR 组）临床病理特征。（2）多因素分析患者pCR 的影响因素。（3）分析SIRI 对患者pCR 的预测价值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic 回归分析患者pCR 的影响因素。采用ROC 曲线分析SIRI 对患者pCR 的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病理特征比较 pCR 组患者53 例（20.6%），非pCR 组患者204 例（79.4%）。两组患者年龄、Ki-67 表达情况、NAC 方案、ALC 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），BMI、临床T 分期、临床N 分期、组织学分级、分子亚型、SIRI、NLR、LMR 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床病理特征比较[例（%）]

2.2 患者pCR 的影响因素分析 多因素logistic 回归分析显示，临床T 和N 分期、NLR、SIRI 是患者pCR 的独立影响因素（均P＜0.05），见表2。

表2 患者pCR 影响因素的多因素分析

2.3 SIRI 对患者pCR 的预测价值分析 ROC 曲线分析显示，SIRI 预测pCR 的最佳截断值为0.69，灵敏度为0.799，特异度为0.725，AUC=0.685，95%CI：0.489～0.783（P＜0.05），见图1。

图1 SIRI 预 测 患 者pCR 的ROC 曲 线

3 讨论

癌症相关炎症对肿瘤的发生、发展和化疗耐药具有重要意义[5]。SIRI 作为炎症指标，与乳腺癌的预后密切相关[10]。然而，SIRI 与乳腺癌患者pCR 的相关系研究不多。本研究探讨了SIRI 对接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的预测价值。

在本研究中，SIRI、NLR、LMR、BMI、临床T 和N 分期、组织学分级和分子亚型等参数与患者pCR 有关。然而多因素分析表明，仅SIRI、NLR 以及临床T 和N 分期是pCR 独立影响因素。炎症细胞具有重要的抗肿瘤功能。中性粒细胞可以在IFN-β 存在或转化生长因子-β 信号抑制的情况下获得抗肿瘤表型[12]。淋巴细胞可以通过直接的细胞毒性、凋亡诱导和血管生成抑制来抑制肿瘤生长[13]。单核细胞通过吞噬作用、杀肿瘤介质分泌、淋巴细胞募集、分化为肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞而发挥抗肿瘤作用[14]。全身炎症可影响患者对化疗药物的反应。NLR 已被引入作为接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的预测因素[6]。据报道，SIRI 与胆囊癌[8]、前列腺癌[9]等多种癌症类型的预后有关。与既往报道一致，本研究也发现SIRI 可预测乳腺癌的预后。SIRI 可反映局部免疫反应和全身炎症的状态[10]。因为SIRI 公式中也包括单核细胞，故与NLR相比更全面，3 种炎症细胞类型之间的相互配合可能会增强指标的预后价值。一些影像学检查方法，如MRI[15]、PET-CT[16]等已被报道可预测pCR。也有研究 显示PIK3CA 突变等基因表达谱可以预测NAC 的结果[17]。但这些方法或指标成本较高，不利于临床普遍实施。SIRI 作为一种炎症指标，是基于外周血中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的计数，它具有简单、价廉的特点。本研究结果显示，SIRI 可独立预测pCR。通过计算SIRI，可以预测患者是否会快速达到pCR，以利于为每例患者选择最佳治疗策略。

外周静脉血细胞如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的病理生理功能，可以解释SIRI 预测接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的机制。首先，中性粒细胞产生物质，如趋化因子和（或）细胞因子、基质降解蛋白酶和活性氧，可改变肿瘤生长和侵袭性。多项研究表明，中性粒细胞通过基质降解和癌细胞增殖促进肿瘤进展[5]。其次，单核细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞，是炎症和癌症之间联系的介质。它们在癌症发展的各个阶段也发挥着多种作用[18]。第三，淋巴细胞可以通过诱导细胞毒细胞死亡抑制肿瘤细胞增殖和迁移，在肿瘤免疫监测和防御中起关键作用[5]。对于癌症伴发热超过38 ℃、盗汗、乏力、体重减轻5%以上（即所谓“B 症状”）、营养不良的患者临床转归较差，这种转归与循环中细胞因子水平增高有关[5]。

不同的研究报道SIRI 与许多肿瘤的预后密切相关。姚晶等[8]研究发现术前SIRI 是影响胆囊癌患者预后的独立危险因素，认为其有望成为预测患者术后生存状况的炎性标志物。李步堂等[9]研究发现治疗前SIRI≥1.2 是行内分泌治疗的前列腺癌患者预后不良的独立影响因素。Chen 等[10]观察到在接受NAC 治疗的乳腺癌患者中，低SIRI 者的无病生存期和总生存期更长，但他们没有发现SIRI 和pCR 之间的统计学相关性，这与本结果相矛盾。在乳腺癌患者中，不同的年龄、临床分期和分子亚型也对应不同的免疫反应，因此导致不同的SIRI。笔者认为入组人群特征的差异可以解释本研究与既往研究结果之间的差异。

总之，作为一种基于外周中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数的的综合指标，SIRI 是一个预测接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的有效指标，具有非侵入性、易于获取、可重复的优点。