BDNF/TrkB 通路在子宫内膜异位症及相关性疼痛中的作用研究进展

2023-08-17马霞邵秀娟王忆群金筱筱王婷婷陈雪君

浙江医学 2023年10期

马霞邵秀娟王忆群金筱筱王婷婷陈雪君

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是育龄期女性的常见病，指有活性的子宫内膜腺体或间质在宫外生长导致的慢性病，发病率高达10%～25%，呈逐年上升的趋势，与疼痛和不孕密切相关[1]。EMs 的临床症状主要是疼痛，表现为痛经、性交困难、周期性盆腔痛及慢性疼痛，严重影响患者的情绪、睡眠质量；疼痛的严重程度与抑郁、焦虑情绪呈正相关，严重降低患者生活质量与工作能力。

EMs 相关性疼痛的机制尚未研究透彻，疼痛产生的关键因素是炎症因子与神经递质相互作用[2]。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在EMs 患者的异位内膜组织或血清中高表达，BDNF 参与炎症反应、神经血管生成等诸多过程，参与EMs 的发生、发展。BDNF/酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine protein kinase B，TrkB）通路介导的痛觉敏化作用，是EMs 相关性疼痛形成的重要因素[3]。现回顾国内外研究文献，对BDNF/TrkB 通路在EMs 及其相关性疼痛中的作用研究进展作一综述。

1 EMs 的发病机制

初潮年龄过早、经量过多、经期长及未生育等是EMs 的高危因素[4]。EMs 发病机制尚无统一定论，以经血逆流种植学说最为典型，但无法解释仅小部分人群进展为EMs[5]。子宫内膜是具备周期性更新、高度再生特性的组织。内膜干细胞学说认为，子宫内膜来源的干细胞或祖细胞经血逆行迁移，脱落、沉积在腹膜腔中，植入后导致盆、腹腔子宫内膜异位病灶的发生[6]。转移学说认为，内膜组织通过血行或淋巴系统转移扩散，并产生炎性刺激，增殖为盆腔外EMs。而体腔上皮化生假说认为，因苗勒氏管发育不全，腹膜与间皮细胞分化形成子宫内膜组织，进一步演化进展为EMs。

EMs 的基本病变是盆腔炎症微环境中巨噬细胞与基质细胞持续浸润腹腔中的内膜异位病灶，募集形成的炎症细胞进一步分泌如IL、生长因子和趋化因子等炎症介质，导致氧化应激源等物质激增，继发进行性痛经等“难治性”疼痛症状[7]。EMs 的一大特征是新生血管生成，由内膜异位病灶在内皮骨髓干细胞的重新整合下形成新生血管[8]。而异位病灶中形成大量的新生血管和神经纤维，为病灶二次供氧与提供营养，促进EMs 进展导致疼痛。因此，EMs 的进展由炎症、免疫、内分泌和血管生成等多因素相互作用所致。

2 EMs 相关性疼痛的研究进展

EMs 是临床上相对常见但难治的疾病，约70%患者继发性出现“难治性”疼痛[9]，包括痛经、慢性盆腔痛及性交困难等不适，给患者带来巨大的身心压力与经济负担。EMs 患者的大脑皮层长期处于疼痛刺激，其丘脑、壳核等疼痛调节的关键区域的灰质体积相应减少[10]。研究发现，EMs 患者尤其是伴发盆腔痛者，焦虑症、抑郁症的发生比例较高，而焦虑症或抑郁症的严重程度与疼痛的严重程度形成恶性循环[11]。

传统的EMs 治疗药物如非甾体类抗炎药、口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂等，抑制病灶效果虽好，但疼痛易复发；整体治疗费用昂贵，激素类药物治疗后继发性低雌激素症状、骨质流失风险等不良反应限制其长期使用，而且停药后会再次出现疼痛反弹[12]。另外，手术作为目前临床重要治疗方法，腹腔镜手术可清除盆腹腔内病灶、分离粘连、恢复组织器官的自然解剖结构，虽然术中能将肉眼可见的病灶切除干净，但术后如未进行规范、有效管理，EMs十分容易复发[13]（术后整体复发率将近40%，而导致疼痛症状的年复发率约10%），甚至多次手术仍不能缓解症状。迄今为止，临床上治疗EMs 尚无十分有效的手段，“难治性”疼痛、不孕症已然成为临床研究的热点、难点。

目前临床对EMs 相关性疼痛的确切发生机制尚缺乏统一认识，其形成可能是多因素作用的复杂过程，主要与异位内膜组织或盆腔巨噬细胞产生的炎症因子及异位内膜组织刺激引起的盆腔神经末梢异常支配有关。IL-6、神经营养因子等炎症因子在EMs 患者的病灶和腹腔液中呈高表达[14]，激活并传入神经元信号，触发级联反应，引起疼痛。很多EMs 患者在手术切除病灶后，疼痛症状仍未有效缓解或疗效不理想，其关键原因在于炎症因子的持续作用促使大脑皮层形成疼痛记忆，引起疼痛信号放大效应。前列腺素是介导疼痛和伤害感受器的关键因素，环氧合酶-2 是合成前列腺素的氧化酶，其作为膜结构蛋白可协调细胞间的信号传导。异位内膜组织中环氧合酶-2 持续高表达，继发性导致前列腺素呈高水平状态，引起子宫肌层持续性收缩、血流量骤减，导致子宫局部严重缺血而继发痛经（有研究发现特异性环氧合酶-2 抑制剂可有效缓解EMs 相关性疼痛[15]）。还有研究指出，在异位内膜组织中瞬时电位受体香草酸亚型1 受体表达上调，其作为伤害性整合因子，可促进环氧合酶-2 和炎症因子释放，进一步诱导EMs 相关性疼痛的发生[16]。且异位内膜组织中形成大量的新生血管和神经纤维，在为病灶生长提供氧气与营养的同时，会增加神经纤维末梢对疼痛的敏感性，进一步形成恶性循环[17]。

3 BDNF/TrkB 通路的研究进展

3.1 BDNF/TrkB 通路概述神经营养因子家族是一种支持神经元生长、分化的蛋白家族。最初发现的BDNF 是从猪脑组织分离出来的碱性小分子蛋白质[18]，由119 个氨基酸残基组成，并以非共价连接的二聚体形式存在。BDNF 是目前临床上研究较为广泛的神经营养因子，尤其在促进神经元分化、新突触形成等生物学行为方面有其作用。TrkB 是一种细胞的高亲和力受体。BDNF 经TrkB 通路传入细胞内，参与伤害信号传递的调控并刺激突触生长，促进细胞增殖、侵袭和血管生成，抑制细胞凋亡，在多种恶性肿瘤中呈高表达状态。BDNF/TrkB 通路可能涉及的调节因子，包括蛋白酶活化受体2-核因子κB、Toll 样受体4-p38 信号因子及环磷腺苷效应元件结合蛋白等。BDNF 在人体中以前体形式（pro-BDNF）与低亲和力受体p75 神经营养素受体结合，激活磷脂酰肌醇3-激酶、丝裂原活化蛋白激酶等级联反应，进一步发挥生物学功能，减少神经元树突状分支，进而抑制细胞凋亡[19]。BDNF 作为重要的神经营养因子，在调节免疫和炎症反应、促进神经和血管生成等过程中发挥重要作用[18，20]。

3.2 BDNF/TrkB 通路与疼痛的关系 BDNF 不仅是神经元活动的重要因子，也是慢性疼痛形成和维持的重要调节因子。Stefani 等[21]研究显示，BDNF 在EMs 相关性疼痛患者的腹腔液中呈高表达，而BDNF抗体治疗可减轻患者的疼痛程度，验证了BDNF 对EMs 相关性疼痛的治疗有效性。慢性疼痛的发生机制可能与伤害性感受器可塑性变化致使中枢敏化有关[22]。具体地说，中枢敏化是因伤害性刺激引起触觉过敏、突触重塑，神经可塑性发生变化，导致中枢神经元对疼痛敏感性增加，加重疼痛症状。BDNF 通过激活TrkB 抑制细胞膜上的钾氯共转运体-2 表达，进而降低γ-氨基丁酸抑制神经元的作用，最终刺激神经元兴奋，导致中枢敏化[23]。磷酸-c-AMP-反应元件结合蛋白（phosphorylation cAMP-response element binding protein，p-CREB）作为BDNF/TrkB 通路的下游靶点，参与伤害性信号的传递，p-CREB 或可作为临床研究慢性疼痛维持的关键靶点。

3.3 BDNF/TrkB 通路在EMs 相关性疼痛中的作用 EMs 虽为良性病变，但具有种植、侵袭、浸润和远处转移等恶性生物学行为。研究显示，BDNF在多种恶性疾病中表达上调，在受到伤害性信号刺激后，BDNF 介导TrkB 通路调控细胞浸润性生长、侵袭及转移[24]。同时，EMs 患者因受到高水平雌激素的持续刺激，BDNF 激活TrkB 通路，诱导子宫内膜呈现增殖改变，促进异位内膜的转移、种植；而异位的内膜组织将进一步激活炎症因子的释放，形成恶性循环。炎症因子与TrkB 受体结合后激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，反向募集炎症因子并激活环氧合酶-2，从而形成正反馈，导致EMs 的发生、发展[25]。Wessels 等[26]发现，早期EMs 患者血浆中BDNF 表达水平显著升高，且治疗前后BDNF 表达水平差异有统计学意义，这进一步说明BDNF 有望成为EMs 早期诊断或反映预后的生物标志物。