甲状腺乳头状癌甲状腺全切除术后甲状旁腺功能减退的影响因素及恢复时间分析

林贝 周天晗 周力 张煜 时晶晶 潘钢 彭友 罗定存

临床上，一部分甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者需要行甲状腺全切除术治疗。甲状旁腺功能减退（hypoparathyroidism，HypoPT）是甲状腺全切除术后常见的并发症[1]，其原因通常为甲状腺切除术中甲状旁腺被意外切除、受到热力学或机械损伤、血供受损、肿瘤侵犯等；此外，甲状旁腺的解剖位置、形态存在变异，即使经验丰富的手术医生进行规范的手术操作，术中仍难以避免损伤。甲状旁腺功能在术后6 个月内恢复正常者，称为暂时性HypoPT，而对于永久性HypoPT 的时间截点尚无统一标准，多数学者以6 个月或12 个月来界定[2-3]。术后HypoPT 严重影响患者的生活质量，部分永久性HypoPT 患者需要终身补钙替代治疗。有研究报道，术后第1 天血清PTH 水平低于正常值下限提示术后HypoPT 的可能性较高，而术后第1 天PTH 水平正常通常可排除永久性HypoPT[4-5]。本研究旨在探讨PTC 患者术后第1 天PTH 水平与术前PTH 水平、手术方式及甲状旁腺功能恢复时间的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2016 年1 月至2019 年12 月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院肿瘤外科收治并首次接受手术治疗的PTC 患者541 例，其中男104 例，女437 例，年龄11～77（46.94±12.25）岁。纳入标准：病理学检查确诊为PTC；接受甲状腺全切除术（甲状腺全切除术指征包括[6]：肿瘤最大径≥4 cm、腺外侵犯、多灶癌特别是双侧甲状腺癌或弥漫硬化型PTC、单侧PTC 合并对侧甲状腺结节，PTC 伴cN1 或cM1、术后需行131I 治疗等）；术前和术后第1 天接受PTH 检测；患者的随访资料完整。排除标准：术前合并甲状旁腺疾病；术前患有代谢性骨病、肾功能衰竭、补充钙剂或维生素D；既往有颈部手术、外伤或放疗等病史；随访资料不全者。本研究经过浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院伦理委员会审核通过（审批文号：IIT-20210907-0035-01），患者或家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 所有患者均采用开放性手术，由同一医疗组医师完成。颈淋巴结清扫与甲状腺全切除术同期进行。中央区淋巴结清扫（central lymph node dissection，CLND）分为单侧和双侧，清扫范围包括甲状腺周围淋巴结、气管前淋巴结、Delphian 淋巴结、气管食管沟淋巴结，右侧中央区还包括右侧喉返神经后方淋巴结，清扫区域的上界为舌骨，下界为胸骨切迹，外界为颈总动脉内侧缘，内侧界为气管旁。颈侧区淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND）范围为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 区。全程采用精细化被膜解剖技术，术中紧贴甲状腺被膜处理进出甲状腺的3 级终末血管，尽可能原位保留甲状旁腺及其血供。对于术中发现甲状旁腺意外切除、甲状旁腺血供微弱或原位血供无法保留者采取甲状旁腺自体移植术（使用颗粒包埋法，将甲状旁腺充分剪成体积＜1 mm3的碎片后种植于胸锁乳突肌内[7]）。自手术日开始予以预防性静脉补钙2 g/d（规格：1 g/10 ml，国药准字：H32021757，成都倍特药业有限公司）持续2～3 d 后改口服碳酸钙D33.75 g/d（规格：每片含钙600 mg/维生素D3125 U，国药准字：H10950029，惠氏制药有限公司）+骨化三醇0.25 μg/d（规格：0.25 μg/粒，国药准字：J20150011，上海罗氏制药有限公司），适当调整剂量使血钙达到正常水平。

1.2.2 PTH、血清钙水平检测及分组 术前、术后抽取患者清晨空腹外周静脉血检测PTH 及血清钙水平。使用自动电化学发光免疫分析仪（型号：Cobas e601，德国罗氏诊断公司）及相应的试剂盒通过电化学发光免疫分析法检测PTH 水平（参考值为15.00～65.00 pg/ml）；采用全自动生化分析仪（型号：Au5800，美国贝克曼库尔特有限公司）测定血清钙浓度（参考值为2.00～2.60 mmol/L）。所有操作均遵照标准化操作手册完成。根据美国甲状腺协会定义[8]：若术后第1 天PTH 小于正常生理参考水平下限（即＜15 pg/ml）但在术后6 个月内恢复正常则诊断为暂时性HypoPT；若不能恢复正常值下限超过6 个月的患者诊断为永久性HypoPT。根据术后第1天PTH水平进行分组，≥15 pg/ml为PTH 正常组，＜15 pg/ml 为PTH 低于正常组。

1.2.3 随访 门诊定期复查，观察血清钙水平异常的症状和体征；检查术后第1 天及随访期内的PTH和血清钙水平，直至PTH 恢复正常且不伴有低钙血症症状，未恢复正常者则持续定期检测PTH 及血清钙水平。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及手术情况比较 PTH 正常组179例，PTH 低于正常组362 例，两组患者术前PTH 及术后第1 天PTH 水平、手术方式及CLND 数量差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料及手术情况比较

2.2 术后PTH 恢复时间的多因素分析 患者甲状腺全切除术后1 个月PTH 水平恢复正常459 例，术后1～＜2 个月PTH 水 平恢复正常49 例，术 后2～6 个月PTH 水平恢复正常23 例，永久性HypoPT 10 例。根据单因素分析结果，将术前PTH 水平、术后第1 天PTH 水平、手术方式、CLND 数量纳入多因素回归分析，结果显示术前PTH 水平是术后2 个月PTH 水平恢复的独立危险因素（P＜0.05），术后第1 天PTH 水平是术后1、2个月PTH 水平恢复及永久性HypoPT 的独立危险因素（均P＜0.05），而手术方式、CLND 数量与术后PTH 水平恢复时间无关（均P＞0.05），见表2。术后第1 天PTH 水平预测术后1、2 个月PTH 水平恢复及永久性HypoPT 的AUC 分别为0.741、0.777、0.850，当约登指数最大时，其截断值分别为13、7、5 pg/ml，见图1。

图1 术后第1 天PTH 水平预测术后PTH 恢复时间的ROC 曲线（A：术后1 个月；B：术后2 个月；C：永久性HypoPT）

表2 预测甲状腺全切除术后PTH 恢复时间的多因素分析

2.3 甲状腺全切除术后不同时间点的PTH 水平恢复率 Kaplan-Meier 曲线显示患者行甲状腺全切除术后PTH 水平恢复正常的中位时间为21（1，28）d，术后第1 天PTH 水平恢复率仅33.09%（179/541），1 个月时已达84.84%（459/541），此后，患者的PTH 水平恢复率仍逐渐上升，2、6、12 个 月的PTH 水平 恢 复率分别为93.90%（508/541）、98.15%（531/541）、98.52%（533/541），见图2。

图2 甲状腺全切除术后不同时间点PTH 水平恢复率的Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

PTC 早期容易发生淋巴结转移，约20%～65%的PTC 患者诊断时已经发生淋巴结转移[9]。甲状腺全切除术后加CLND 是PTC 治疗的常用手术方式。然而，由于手术范围的扩大，会增加术后HypoPT 的发生风险。据文献报道，术后暂时性HypoPT 和永久性HypoPT 的发生率分别为7%～60%、0.4%～9%[10-12]。本研究中甲状腺全切除术后暂时性HypoPT 的发生率为65.06%（352/541），而永久性HypoPT 的发生率为1.85%（10/541），与既往报道相似。严重的HypoPT 可发生急性低钙血症危及生命，需紧急干预。而对于慢性HypoPT 的患者，后期发生肾功能不全、心血管意外、恶性肿瘤、脑动脉及基底节钙化的风险也明显增加[13-14]。因此，术后HypoPT 的发生需引起临床医生的高度重视。Paduraru 等[15]研究发现甲状腺全切除术后预防性补钙和维生素D 不仅能避免低钙症状的发生，同时也有利于甲状旁腺功能的早期恢复。其机制可能是维持正常血钙浓度可以减轻术中暂时性缺血的甲状旁腺的功能负荷，从而促进甲状旁腺功能恢复[16]。本研究所有患者在术后当天即开始补充钙剂及维生素D，均未出现抽搐等严重并发症，偶伴有手足麻木。

本研究结果显示，术前PTH 水平、手术方式、CLND 数量均是PTC 患者术后第1 天发生HypoPT 的相关危险因素。Huang 等[17]研究发现术前较高的PTH 水平往往提示甲状旁腺细胞活性较强，若术前PTH 基线水平较低时，需警惕术后HypoPT 的发生。本研究中56 例患者术前PTH 水平高于正常生理参考水平上限（65.00 pg/ml），术后甲状旁腺功能均在2 个月内恢复正常。同时，CLND 的范围扩大及数量增多同样增加了术后HypoPT 的风险。由于肉眼下甲状旁腺易与淋巴结、脂肪粒、异位甲状腺等组织相混淆，随着CLND 的范围扩大及数量增多，术中损伤甲状旁腺及其血供风险也随之增加，发生HypoPT 的概率也将增大[18]。然而，淋巴结的合理清扫能有效预防PTC 患者术后复发及改善预后，因此术中运用精细化的被膜解剖技术做好对甲状旁腺的识别及其血供的原位保留至关重要。目前，甲状旁腺自体移植对术后长期甲状旁腺功能的影响尚不完全清楚，约80%的学者对甲状旁腺自体移植持肯定态度。Almquist 等[4]研究报道了在519 例患者中对90 例患者进行了甲状旁腺自体移植，这些患者术后均未出现永久性HypoPT。Zedenius 等[19]认为在甲状腺全切除术中行至少1 枚甲状旁腺自体移植可将永久性HypoPT 的发生率降至为0。也有部分学者认为对于术中意外切除甲状旁腺是否行甲状旁腺自体移植对全甲状腺切除术后永久性HypoPT 的发生无影响[14]，这与本研究结果一致。可能的原因是，术中甲状旁腺的移植标准、技术选择以及种植时间尚存在异质性，同时无法评估原位保留的甲状旁腺的活性状态，有待后期进一步的研究。

本研究结果显示，84.84%（459/541）的患者甲状旁腺功能在术后1 个月内恢复正常水平，这与Diez 等[20]研究结果相似，可能的原因是术中血供潜在受损的甲状旁腺在术后1 个月内随时间延长建立了有效侧支循环，从而使其功能逐渐恢复[21]。多因素分析结果显示，术后第1 天PTH 水平为预测术后1、2 个月PTH 恢复及永久性HypoPT 的独立危险因素。术后第1 天PTH 水平往往反映了术中甲状旁腺受损与否和术后甲状旁腺的功能活性状态。较高的PTH 水平提示术中甲状旁腺损伤可能性小，血供保留较好，更利于早期的功能恢复。国内外多数研究报道，术后第1 天PTH 水平是早期预测永久性HypoPT 发生的可靠指标，其阈值范围多在4.6～7.0 pg/ml[21-24]。本研究通过探讨术后第1 天PTH 水平与术后PTH 恢复时间的关系，划分了13、7、5 pg/ml 作为预测甲状腺全切除术后PTH 在1、2 个月恢复及永久性HypoPT 的截断值，其AUC 分别为0.741、0.777、0.850。

虽然绝大多数学者建议将半年作为永久性HypoPT 的时间截点[25-26]，本研究中尚存在2 例患者术后PTH 在半年内未恢复，而在1 年内恢复至正常值的低限水平（恢复时间分别为227、360 d），这2 例患者在随访期间仍存在手足麻木等轻度低钙症状，需要口服钙剂和维生素D 以维持正常血钙水平从而改善症状；另有3 例患者在1 年后恢复正常（恢复时间分别为540、556、831 d），此时的PTH 也仅维持在16～20 pg/ml 的低水平，这3 例患者随访期间通过口服补钙并未出现低钙症状。笔者认为这5 例患者的甲状旁腺功能实际上可能并未真正恢复，而是由外源性PTH 或其他部位代偿引起[27]。同时，考虑到大多数患者在后期往往延长了随访间隔时间，这可能导致1 年内PTH 未恢复正常的患者实际恢复时间的延长。因此，甲状旁腺功能的恢复是一个动态的过程，可能发生在手术后很长一段时间，永久性HypoPT 不能轻易通过时间来诊断。同时，Promberger 等[28]认为即使术后PTH 水平正常也不能除外HypoPT，其研究显示部分HypoPT 的患者出现骨代谢和电解质代谢的异常，对于这部分患者的诊断使用甲状旁腺功能不足更为合适。本研究中仍有5 例患者超过1 年的随访PTH 未恢复正常，中位随访时间为623（540，798）d，这些患者在随访期间通过合理地补充钙剂，均能维持血钙在正常水平且未发生严重的低钙抽搐等症状。

本研究仍有不足之处：（1）本研究将患者PTH 恢复正常的复查时间认定为患者甲状旁腺功能恢复的时间，这必定延长估计了患者实际甲状旁腺功能恢复时间，然而连续动态检测患者甲状旁腺功能存在困难；（2）本研究属于回顾性研究，有70 例患者因未按时随访导致数据缺失未被纳入研究，而这一部分患者的丢失可能会降低本研究的阳性结局比例；（3）本研究未将血清钙水平纳入，考虑到本研究接受甲状腺全切除的患者术后当天即接受了补钙治疗，且门诊复查时的钙替代治疗个体差异大，因此很难用患者血钙水平来衡量患者甲状旁腺功能的恢复情况。

综上所述，PTC 患者甲状腺全切除术后第1 天PTH 水平降低与术前低PTH 水平、CLND 范围及数量的增加有关，但大多数患者甲状旁腺功能恢复通常在术后30 d 之内。术后第1 天PTH 水平可预测术后甲状旁腺功能恢复状况。