纤维蛋白原与白蛋白比值联合CA19-9 预测胃癌根治术患者预后的价值研究

张津瑜 蔡炜龙 邬仲鑫 汪伟民 尹磊 魏云海

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率在全球范围内分别位居恶性肿瘤的第5 位和第4 位，而在中国均位居第2 位[1]。近年来，以手术为主结合放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗措施的开展，实现了胃癌的个体化治疗，也延长了患者的总生存时间[2]，但胃癌患者术后复发转移率仍较高。因此，探寻预测胃癌术后患者预后的有效指标有重要意义，目前临床主要采用病理TNM（pTNM）分期来评估其预后。然而，部分研究发现具有相同pTNM 分期的患者在接受相同治疗后，预后存在较大差别，这说明pTNM 分期用于评估胃癌患者预后存在一定的局限性[3]。文献报道，炎症、营养状态、凝血功能异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中起重要的作用[4-5]。Fib 是由肝脏合成的一种糖蛋白，在炎症及凝血反应中均起重要作用，而白蛋白是反映机体营养状态的主要指标之一。有报道指出，Fib 升高及白蛋白降低是包括胃癌在内的多种恶性肿瘤的高危预后因素，同时也将Fib 与白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）作为判断恶性肿瘤预后的预测指标[6]。糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是存在于血液循环中常见的胃肠道肿瘤相关抗原之一，它除了在胰腺癌的诊断及预后预测方面有较高的灵敏度之外，同样也被用于预测胃癌在内的其他消化道恶性肿瘤的预后[7]。本研究探讨FAR 联合CA19-9 对胃癌根治术患者预后的预测价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017 年6 月至2019 年6 月湖州市中心医院普外科收治的行胃癌根治术治疗的患者184例，其中男137 例（74.5%），女47 例（25.5%），年龄30～83 岁，中位年龄66 岁。纳入标准：（1）临床资料完整；（2）术中行胃癌根治术，术后病理学检查确诊胃癌；（3）术前未行新辅助放化疗，且pTNM 分期为Ⅰ～Ⅲ期。排除标准：（1）临床资料缺失；（2）合并有其他消化道原发肿瘤者，或者合并有严重免疫系统或血液系统疾病者；（3）行姑息性胃癌切除术患者或术前证实有其他脏器转移者；（4）术前行新辅助放化疗或因各种原因未能行胃癌根治术的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准[批件号：伦审第（20201205-02）号]。

1.2 方法

1.2.1 患者临床病理资料收集 收集患者性别、年龄、合并高血压及糖尿病情况、肿瘤大小及位置、肿瘤分化程度、pTNM 分期等临床病理资料。

1.2.2 患者术前生化指标收集 收集患者术前1 周内实验室检查的相关生化指标，包括术前Fib、白蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19-9、糖 类 抗 原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖 类 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等。根据这些指标计算FAR=Fib/白蛋白，血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板/淋巴细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）=中性粒细胞/淋巴细胞计数。

1.2.3 随访 记录患者术后的生存情况，术后采用电话、微信或门诊的方式进行随访，前2 年每3 个月随访1 次，第3～5 年 每 半 年 随 访1 次，5 年 后 每1 年 随 访1 次。所有患者以手术日作为随访日期的开始，患者死亡或至2022 年6 月为随访截止时间。

1.3 观察指标 （1）分析术前生化指标对患者预后的预测价值。绘制各生化指标预测患者预后的ROC 曲线，比较AUC，并获得相应指标的截断值。（2）根据FAR 及CA19-9 的最佳截断值进行分组，比较不同分组患者的临床病理特征及生存率。（3）分析胃癌根治术患者预后的影响因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用ROC 曲线分析各生化指标对患者预后的预测价值。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，患者生存率的比较采用log-rank 检验。采用单因素及多因素Cox 回归分析胃癌根治术后患者预后的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前生化指标水平对患者预后的预测价值184 例胃癌根治术患者均获得随访，随访时间8～60 个月，中位随访时间44 个月，随访期间死亡77 例（41.8%）。术前各生化指标预测患者预后的ROC 曲线分析显示，CEA、CA19-9、Fib、白蛋白、FAR、FAR 联合CA19-9 的AUC 分 别 为0.586、0.736、0.716、0.630、0.761、0.823。FAR 联合CA19-9 的AUC 最大，表明其预测胃癌根治术患者预后优于其他各指标。FAR 和CA19-9 最 佳截 断 值 分 别为0.075 和21.04 U/ml，见表1、图1-2（插页）。

表1 术前生化指标水平对患者预后的评估ROC 曲线分析结果

图1 术前生化指标水平预测患者预后的ROC 曲线

图2 FAR 联合CA19-9 预测患者预后的ROC 曲线

2.2 不同FAR、CA19-9 分组患者临床病理特征的比较 根据FAR、CA19-9 的最佳截断值，将所有患者分为3 组：FAR 联 合CA19-9 0 分 组（FAR＜0.075 且CA19-9＜21.04 U/ml）47 例；FAR 联合CA19-9 1 分组（FAR≥0.075 或CA19-9≥21.04 U/ml）61 例；FAR 联 合CA19-9 2 分组（FAR≥0.075 且CA19-9≥21.04 U/ml）76例。3 组患者年龄、是否合并高血压及糖尿病、肿瘤位置、分化程度、是否有神经及脉管侵犯比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而性别、肿瘤大小、pTNM 分期比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 不同FAR、CA19-9 分组患者临床病理特征的比较[例（%）]

2.3 FAR 联合CA19-9 预测胃癌根治术患者预后的生存分析 生存分析显示，FAR 联合CA19-9 0 分组、1 分组、2 分组患者总生存率分别为83.0%、65.6%、36.8%，3组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。这提示FAR 联合CA19-9 评分越高，患者的生存率越低，预后越差，见图3（插页）。

图3 FAR 联合CA19-9 评估胃癌根治术患者预后的生存分析曲线

2.4 胃癌根治术患者预后的影响因素分析 单因素Cox 回归分析显示，肿瘤大小、肿瘤分化程度、神经侵犯、脉管侵犯、pTNM 分期、CA19-9、FAR、FAR 联合CA19-9 均是胃癌根治术患者预后的影响因素（均P＜0.05）。多因素Cox 回归分析显示，肿瘤分化程度低、pTNM 分期晚及FAR 联合CA19-9 评分高均是影响胃癌根治术患者预后的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 胃癌根治术患者预后的影响因素分析

3 讨论

Fib 是肝脏合成的一种急性反应蛋白，在包括胃癌在内的多种实体恶性肿瘤患者体内均可以检测到它的异常增高；Fib 的异常增高可以使这类肿瘤患者长期处于高凝状态，其不仅可以促进血小板的黏附，增加患者深静脉血栓的形成的风险，同时它可以促使微血管形成，与肿瘤分泌的多种生长因子相结合来促进肿瘤的增殖和转移[8-9]。白蛋白是体现机体营养状态的主要指标之一，由于肿瘤细胞的不断增殖，为了维持其高代谢的状态，肿瘤细胞会不断摄取白蛋白，使患者血清白蛋白的储备降低，造成患者低白蛋白血症，所以低白蛋白血症同样被认为是多种恶性肿瘤不良预后的危险因素。研究表明，FAR 与恶性肿瘤患者预后有着密切的关系。Liu 等[10]研究发现，FAR 是肝内胆管癌患者术后无疾病复发生存率的独立预测因子。Lu 等[11]通过分析123 例局部晚期结直肠癌患者的临床资料发现，FAR 不仅可以预测患者术后的长期预后，同时也是患者术后对放化疗是否敏感的独立预测因子。Zhang 等[12]通过FAR 联合CEA 来评估胃癌根治术患者术后的生存情况，结果显示FAR 和CEA 均升高患者的术后生存率及生存时间明显较短，提示这类患者预后较差，建议加强其术后的随访及管理。CA19-9 是一种比较经典的肿瘤标志物，常用于预测胰腺癌患者的预后，但它同样与胃癌、结直肠癌等其他消化道肿瘤的预后有着密切的关系。一项回顾性研究表明，CA19-9 对胃癌术后复发有着很好的预测作用，同时其预测的灵敏度可能要优于CEA[13]。另一项研究对328例患者进行了长达128 个月的随访，生存分析结果显示，胃癌患者存活率低与高CA19-9 水平、肿瘤分化差、淋巴结转移以及年龄大均有关，术前CA19-9 水平和肿瘤细胞分化程度对生存的影响权重与术后TNM分期相当[14]。

本研究通过回顾性分析184 例行胃癌根治术患者的临床资料发现，在研究中的所有生化指标中，FAR的AUC 较Fib、白蛋白、PLR、NLR 等其他指标大，说明FAR 预测胃癌根治术后患者预后的价值更大，而CA19-9 的AUC 也较CEA 等其他肿瘤标志物的大，也说明CA19-9 的预测价值较好，这与现有的研究结论相 似[15-16]。而FAR 联 合CA19-9 的AUC 较FAR 或CA19-9 的均大，说明两者联合的预测效能较两指标单独预测的效能更大，这与Feng 等[17]的研究结果相符。本研究结果还发现，FAR 联合CA19-9 评分高低与患者性别、肿瘤分化程度及pTNM 分期均有关，FAR 联合CA19-9 高分组男性比例高，肿瘤分化程度差，pTNM分期晚，这也间接证明了FAR 联合CA19-9与患者预后的关系密切。影响分析及生存分析发现，肿瘤分化程度、pTNM 分期及FAR 联合CA19-9 评分均是影响胃癌根治术患者预后的独立危险因素，同时FAR 联合CA19-9 高分组患者的总生存率明显较低分组低，说明临床应加强高分组患者的术后密切随访及全程化管理，尽可能的提供个体化的综合治疗。

综上所述，FAR 联合CA19-9 对胃癌根治术患者预后有较高的预测价值，可以为临床医务工作者提供一个患者术后风险分层的依据，便于更好地为患者制定个体化、综合化的治疗，让患者的获益更大。当然，本研究也存在一定的局限性，首先本研究是一个单中心的回顾性研究，且样本量相对较小，这可能会对研究结果造成一定的影响，希望以后有多中心大样本的前瞻性研究来进一步论证该结论。