脓毒症急性肺损伤中利多卡因的作用机制及相关临床应用

陈雪莹 徐桂萍

[摘要] 脓毒症属全身炎症反应综合征，常导致多器官功能障碍。在人体各组织器官中，肺最为脆弱，在脓毒症早期患者便会出现急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。脓毒症急性肺损伤的主要特征包括肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞通透性增加、弥漫性肺水肿、气体交换障碍以及低氧血症。随着日间手术的兴起，酰胺类局部麻醉药利多卡因的应用也得到进一步探讨，研究证实利多卡因对急性肺损伤具有保护作用，其围手术期用药方式也备受关注。本文对利多卡因在治疗脓毒症急性肺损伤中的作用机制以及围手术期静脉注射利多卡因的相关研究进展进行综述。

[關键词] 脓毒症；急性肺损伤；利多卡因；静脉注射

[中图分类号] R614    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.030

脓毒症属全身炎症综合征，如不及时接受适当治疗，很可能导致并发症的出现，最常见的并发症为急性肺损伤（acute lung injury，ALI）。ALI 是一种以肺内皮屏障损伤和血管通透性增加为典型特征的炎症性疾病，可导致肺组织受损和肺功能障碍[1]，临床表现为呼吸困难和进行性低氧血症，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）死亡患者数约占脓毒症患者总数的40%[2]。随着“日间手术”概念的兴起，患者对术后恢复的期望值越来越高，酰胺类局部麻醉药利多卡因在围手术期的应用得到进一步探讨，利多卡因具有抗炎、抑菌、免疫调节、抗肿瘤等作用。研究证实，利多卡因对ALI 具有保护作用，临床上也使用利多卡因辅助治疗新型冠状病毒肺炎患者的肺部疾病[3]。本文对利多卡因在治疗脓毒症急性肺损伤中的作用机制以及围手术期静脉注射利多卡因的相关研究进展进行综述。

1 利多卡因对脓毒症患者肺的保护机制

1.1 针对抗炎作用的相关信号通路

1.1.1 TLR4-MAPK/NF-κB 信号通路 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）是一种跨膜受体[4]，其中TLR4 是识别脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及炎症信号最重要的模式识别受体，TLR4 失活可显著减弱ALI/ARDS[5]。TLR4 与配体结合后，可激活核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，加重炎症[6]。LPS 可显著增加活化巨噬细胞中TLR4、NF-κB 和MAPK 浓度，利多卡因可抑制活化巨噬细胞中TLR-4、NF-κB 以及MAPK 的活化[7]。Chen 等[8]研究表明，p38 MAPK 信号通路在LPS 诱导的肺损伤中被激活；利多卡因可显著抑制p38 的磷酸化，通过阻断p38 MAPK 和NF-κB 信号通路，达到减轻患者肺部炎症的目的。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）作为一种胞核内DNA 结合蛋白，在人体各器官中广泛存在[9]，其3 个结构域中的B-box 具有炎症活性。在病理条件下，HMGB1 可由细胞核转移至细胞质或细胞外[10]，与TLR 结合，激活下游信号通路，产生一系列免疫炎症反应。Wang 等[11-12]率先通过细胞实验证明了利多卡因可通过抑制HMGB1信使核糖核酸的表达且将HMGB1 和NF-κB 从细胞核转移到细胞质来发挥抗炎作用。随后又通过动物实验证明利多卡因既可以抑制NF-κB 信号通路，也可抑制全身性HMGB1 的释放。以上研究证明，利多卡因可通过TLR4-MAPK/NF-κB 信号通路，减轻肺损伤。

1.1.2 RAGE-MAPK/NF-κB 信号通路 晚期糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycation endproduct，RAGE）是一种多配体模式识别受体，与炎症密切相关。有研究表明，在盲肠结扎穿刺法（cecumligation and puncture，CLP）诱导的ALI 中，RAGE基因的敲除减轻了大鼠肺部的炎症[13]。当ALI 发生后，RAGE 过表达，进一步介导NF-κB、MAPK 等下游信号通路，产生炎症和氧化应激[14]。RAGE-MAPK信号通路的抑制可减少氧化应激，抑制自噬，降低炎症反应，改善LPS 诱导的ALI[15]。Zhang 等[16]使用利多卡因干预后，CLP 诱导的HMGB1 和RAGE 表达上调以及NF-κB 和MAPK 信号通路的激活得到显著抑制。综上，利多卡因可通过抑制RAGE-NF-κB/MAPK信号通路，缓解ALI。

1.2 针对抗凝途径

凝血途径异常也是脓毒症ALI 的发病机制之一，其中外源性凝血途径较为常见。外源性凝血途径可被内毒素和各种细胞因子诱发释放的组织因子（tissue factor，TF）激活，从而释放凝血酶。炎症细胞释放大量炎症因子，促进纤溶酶原激活物抑制物的释放，导致凝血水平升高，抑制纤溶[17]。炎症反应与凝血异常往往“相辅相成”地推动疾病恶化，主要是因为TF 介导凝血酶的生成。凝血还可使纤维蛋白溶解并刺激纤维细胞聚集，导致肺间质纤维化，加剧肺损伤[18]。氧化应激和炎症可激活凋亡信号调节激酶1 （ apoptosis signal regulating kinase-1 ，ASK1），被激活的ASK1 促使TF 表达，参与调节止血和血栓形成[19]。TLR4 是ASK1 的上游信号分子，可通过p38/NF-κB 信号通路诱导炎症因子和TF 的产生[20-21]。细胞因子信号传导抑制蛋白3（suppressor ofcytokine signaling 3，SOCS3）是细胞因子信号通路抑制剂，SOCS3 的过表达可抑制TLR4-p38 信号通路的激活[22]；体内和体外研究证实，利多卡因可促进SOCS3 的表达，一直ASK1、p38、TF 的表达，表明利多卡因抑制TLR4/ASK1/TF 信号通路，通过激活AMPK-SOCS3 轴，减少血栓的形成，缓解脓毒症诱导的ALI[23]。

1.3 针对物理屏障

在脓毒症ALI 中，血管内皮细胞通透性的改变以及毛细血管流体静力压的升高是肺水肿的主要原因。血管内皮糖萼改变是血管内皮损伤的标志，粘附分子整合素跨膜粘结蛋白家族成员syndecan-1 和乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是糖萼脱落标志物，可保持糖萼结构功能的完整性[24]。徐桂萍等[25]研究表明，利多卡因可通过降低syndecan-1 浓度，减少糖萼的脱落，保留糖萼结构的完整性。也有研究表明，ALI 中水的异常跨膜转运和障碍清除也扮演重要角色；肺组织通过水的运动进行气道防御，吸收多余肺泡液，水通道蛋白（water channel protein，AQP）发挥转运以及肺损伤“警示铃”的双重作用，一旦肺损伤产生，AQP 便出现表达下调或活性降低[26]。研究显示，AQP1 或AQP5 基因缺失小鼠的肺泡毛细血管间的水通透性可下降90%[27]。研究表明，在利多卡因预处理后的LPS 损伤原代肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar epithelial typeⅡcells，AECⅡ）中，AQP5表达上调[28]。Clara 细胞分泌蛋白（clara cell secretory16-kD protein，CC16）是细胞损伤和肺泡-毛细血管通透性损伤的特异性生物标志物，由肺上皮细胞合成和分泌，可反映亚临床肺损伤引起的早期肺泡上皮通透性变化[29]，肺损伤时，CC16 可从受损的肺上皮屏障渗漏到血液中[30]。综上，利多卡因可通过保护血管内皮的结构完整性，改善肺泡-毛细血管通透性，减轻肺损伤，保护肺功能。

1.4 其他

自噬参与ALI 的发生发展过程[31]。有研究发现，在CLP 诱导的脓毒症小鼠模型中，自噬蛋白LC3 过表达能增加自噬功能，有效抑制小鼠ALI，提高小鼠存活率[32]。近期研究也表明，利多卡因可诱导细胞产生保护性自噬[33]，并通过自噬诱导、促进细胞凋亡[34]。现阶段，国内外研究多停留在细胞层面，与ALI 相关的较少，但也证实了利多卡因对自噬的作用，利多卡因对脓毒症ALI 自噬的影响是一个值得探索的研究方向。

2 围手术期静脉注射利多卡因

利多卡因为围手术期常用药物，广泛应用于手术室、麻醉术后恢复室、重症监护室、外科病房等。因利多卡因的治疗量与致毒量接近，故有关利多卡因的静脉使用一直存在争议。既往关于利多卡因剂量与安全性的研究多集中在动物实验中，随着静脉注射使用利多卡因的逐步普及，越来越多的麻醉医生开始使用利多卡因，并取得良好效果[35]。在静脉注射利多卡因毒性的相关因素中，剂量、速度、输注时间扮演重要角色。根据利多卡因药代动力学特性，血浆浓度在1.4μg/ml 和6.0μg/ml 间是安全和有效的[36]；但目前大多数研究认为，将血浆浓度控制在5.0μg/ml 以下较为安全[37]。在无负荷剂量的情况下，达到治疗性稳定的血浆浓度需超过60min。国外研究建议，以“负荷量+维持量”的形式给予，以维持稳定血药浓度；在切皮前静脉缓慢给予负荷量（1.0～1.5mg/kg），随后第1 小时以3mg/（kg·h）速度输注，第2 小时以1.5mg/（kg·h）速度输注，接下来22h 以0.7mg/（kg·h）速度输注，输液过程不可频繁改变速率[38]。在胸科手术中，1.5mg/kg 负荷量+2mg/（kg·h）维持量是使用频率最高的方案。王磊等[39]研究表明，麻醉诱导前给予利多卡因1.5mg/kg的负荷量、随后以2mg/（kg·h）的速度维持至手术结束，可提高胸腔镜下肺癌根治术患者术后恢复质__量，具有一定的肺保护作用及良好的术后镇痛作用。

Wang 等[40]研究证明，患者在麻醉诱导前接受负荷剂量利多卡因1.5mg/kg、随后以2mg/（kg·h）速度静脉连续注入至手术结束，可抑制患者的全身炎症、疼痛，减少阿片类药物消耗，降低术后肺部并发症发生率。围手术期利多卡因输注的毒性极为罕见，但利多卡因输注不建议超过24h，注入量不应超过120mg/h。输注期间应持续监测患者的心电图和脉搏血氧饱和度和无创血压，常规备有20%脂质乳剂，在有条件的情况下可监测血浆浓度。

综上所述，利多卡因减轻脓毒症ALI 的作用机制已被深入研究，但仍需进一步探索，自噬途径可能是较好的切入点。利多卡因是一种成本效益高、易于获得且具备良好应用前景的药物。本文就围手术期静脉注射利多卡因的安全剂量予以综述，主要为临床肺保护的相关应用提供参考。值得一提的是，靜脉注射利多卡因虽已较为成熟，但在使用时仍需密切监护患者，严格控制剂量、浓度及速度，备好相应抢救物品，避免不良事件的发生。

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（收稿日期：2022–12–02）

（修回日期：2023–03–21）