基于血浊理论探讨脑小血管病认知障碍伴高同型半胱氨酸血症的早期治疗

2023-06-26谢宏霞范雪静胡晓洁王兴臣

云南中医中药杂志 2023年3期

谢宏霞范雪静胡晓洁王兴臣

摘要：脑小血管病认知障碍是血管性痴呆中最常见的一种类型，高浓度的的同型半胱氨酸是认知功能出现障碍的独立危险因素。西医多采用胆碱酯酶抑制剂联合甲钴胺片的基础上补充维生素B及叶酸的方式对脑小血管病认知障碍伴高同型半胱氨酸血症进行医治，但疗效有限，且有一定的毒副作用。基于国医大师王新陆教授团队提出的血浊理论将其病因病机归于血浊所致的气血失调、脑神失养，为脑小血管病认知障碍伴高同型半胱氨酸血症的中医防治提供新思路，进一步充实血浊理论的临床治疗内容。

关键词：血浊；同型半胱氨酸；脑小血管病；认知功能障碍

中图分类号：R743 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2023）03-0013-04

Discussion on the Early Treatment of Cerebral Small Vascular Disease with Cognitive Dysfunction Associated with Hyperhomocysteinemia Based on the Theory of Blood Turbidity

XIE Hong-xi¹， FAN Xue-jing¹， HU Xiao-jie²， WANG Xing-chen²

（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250013， China;

2. The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， China）

【Abstract】The cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease is the most common type of vascular dementia. High concentration of homocysteine is an independent risk factor for the occurrence of cognitive dysfunction. Western medicine usually uses cholinesterase inhibitor combined with mecobalamine tablets to supplement vitamin B and folic acid on the basis of the treatment of the cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease with hyperhomocysteinemia， but the curative effect is limited and has certain toxic side effects. Based on the blood turbidity theory proposed by Professor Wang Xinlu， a Chinese medical master， the etiology and pathogenesis of the disease are attributed to disorder of qi and blood and brain malnutrition caused by blood turbidity， which provides a new idea for TCM prevention and treatment of the cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease accompanied by hyperhomocysteinemia and further enriches the clinical treatment content of blood turbidity theory.

【Key words】Blood Turbidity; Homocysteine; Cerebral Small Vascular Disease; Cognitive Dysfunction

腦小血管病认知功能障碍（CSVCI）是血管性痴呆中最常见的一种类型，主要影响患者的记忆力、注意力、执行力、语言及视空间认知域等^［1^］，病变部位主要为颅内小微动静脉、毛细血管等^［²^］。该病发病隐匿，早期症状不明显，预后较差，老年人群发病率较高^［³^］。高同型半胱氨酸血症（Hhcy）通常指血液中的同型半胱氨酸（Hcy）>15umol/L^［4^］，在我国，高同型半胱氨酸血症的发病率是27.5%，远高于5%～7%的全球的发病率^［5^］。CSVCI的发病与血管内皮损伤、氧化应激、血流动力学的改变、血脑屏障破坏、炎症反应、年龄、血管等危险因素关系密切^［6^］。众多实验及临床研究表明^［^7-11^］，高水平的Hcy可以直接或间接的损害血管和神经，是认知功能出现障碍的独立危险因素。高浓度的Hcy会使血液中的NO浓度降低^［12^］，抑制血小板凝聚和黏附因子的表达^［¹³^］，加快脑组织的神经退行性改变^［^14-15^］以及脑内小动脉硬化，从而导致脑白质缺血病变，影响患者的认知功能^［16^］。此外，高浓度的Hcy还可导致海马神经元对β-淀粉样蛋白的敏感度升高，间接产生神经细胞毒性^［16^］，加速海马神经元的凋亡，从而影响认知功能^［¹⁷^］。

西医方面，CSVCI多参照血管性痴呆进行诊疗，采用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）等药物改善认知功能^［1^］。Hhcy的西医治疗主要通过补充叶酸和维生素B促进代谢，减少血清中同型半胱氨酸的含量^［5^］。但长期应用上述药物效果有限，且其毒副作用不容小觑。随着我国老龄化社会的进入，CSVCI伴Hhcy患者不断增加，患者的生活质量受到影响，故从祖国医学角度探索新的诊疗方案对其进行早期治疗迫在眉睫。

血浊是国医大师王新陆在《脑血辨证》中提出的理论，是指血液在内外因素的共同影响下，失去其正常的生理状态或循行规律，导致脏腑气机紊乱的病理现象^［18^］。血液状态的改变和由此所致的血液循行异常均可称为血浊。前期研究证实基于血浊理论形成的化浊行血汤可在多个方面对脑血管病进行防治^［¹⁹^］，但对脑小血管病认知障碍伴高同型半胱氨酸血症的防治罕有报道，本文基于王新陆教授的血浊理论探讨CSVCI伴Hhcy的中医药治疗。

1 病因病机

CSVCI与Hhcy均为现代医学名词，中医学并无对应的古籍记载。因Hhcy临床上并无明显症状，故根据CSVCI表现的注意力、记忆力、执行能力及总体生活能力下降等将其归于“痴呆”、“善忘”之范畴^［20^］。

1.1 “血不养神”是CSVCI伴Hhcy发病的根本原因《素问·八正神明论》提出“血气者，人之神”，神的产生有赖血的濡养，血是神志活动的物质基础，血足则脑清神聪。《灵枢·天年》言“六十岁，……血气懈惰”，老年人年迈久病，耗伤气血，或脾胃虚衰，气血生化乏源，导致气血虚衰，神明失养，从而出现呆滞善忘。《素问·调经论》亦云“血并于下，……乱而善忘”，表明血液循行的紊乱也会影响血的濡养神明的功能，导致记忆力下降。血清则神明，血伤则神病，人的神志清明有赖于血液的充足及其清纯状态下的正常循行，血液生成的减少、血液状态的改变及其循行紊乱均会导致血液的濡养功能出现异常，从而神失所养，出现认知功能的障碍^［21^］。故血不养神，脑神失养是CSVCI伴Hhcy发病的根本原因。

1.2 “痰、瘀”是CSVCI伴Hhcy发病的直接因素《石室秘录》提到“痰势最盛，呆气最深”，一方面痰浊上扰，可直接蒙蔽清阳，发为呆病。另一方面，痰性黏腻，易阻滞气机，使清阳不升，脑神失养；痰郁日久还可化火，扰动心神，使神志受损^［22^］。《景岳全书·癫狂痴呆篇》中指出“凡心有瘀血亦令健忘”，提示血液停滞或血液运行不畅的瘀血状态会导致脑脉不通，神失濡养，出现记忆力衰退。此外，瘀阻日久亦可化火，扰乱神明，影响认知^［²³^］。

汪峰等^［24^］对272例脑小血管病认知功能障碍进行证型分布研究得出痰瘀是认知损害的重要病理因素。張伯礼院士^［24^］指出瘀血阻滞使人体内生浊毒，败坏脑髓，从而影响认知功能。刘长英^［25^］、毕兵等^［²⁶^］结合Hhcy患者的四诊资料，分析得出痰湿质与瘀血质是Hhcy患者的常见体质，并得出其证候要素为血瘀、痰湿的结论。故痰与瘀作为重要的病理因素，可直接导致CSVCI伴Hhcy的发病。

1.3 “血浊”是CSVCI伴Hhcy发病的促进因素

1.3.1 血浊与痰瘀互为因果血液中各种物质及代谢产物含量或状态的异常，从而导致脏腑气血紊乱的病理现象可以称为血浊^［27^］。《赤水玄珠》云“若血浊气滞，则凝聚而为痰”，血浊可致脏腑气化功能失常，津液代谢出现障碍，化浊生痰，从而影响认知能力。虞抟在《医学正论》中说到“津液黏稠，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊”，提示痰饮的沉积也可加重血浊的产生，进一步加重病情。吴君璇等^［28^］认为血浊可作为瘀血的前期状态，《医经原旨·藏象》言 “血浊不清而卫气涩滞也”，血浊阻滞气机，气滞血亦滞，产生瘀血，使其失去血液正常的濡养作用。另外瘀血产生后又会影响全身或局部血液的运行，加重血浊的程度。痰瘀与血浊互为因果，一方面血浊可促进痰瘀的生成，影响认知功能；另一方面痰瘀阻滞，血液循行异常，又酿生血浊，进一步促进病情发展。

1.3.2 血浊与CSVCI伴Hhcy发病关系密切王新陆教授^［29^］明确指出Hcy具有血浊的特征，阐明其与血浊致病机制、特点及类型相似，并认为“血浊污脑，脑神失聪则致善忘呆钝”^［30^］。王中琳教授^［³¹^］认为血浊作为促进因素导致血管性痴呆的产生。现代人群常饮食作息失宜、情志不畅，加之现代社会环境污染严重，脏腑功能出现失调，血中浊邪内生，促进痰瘀等病理因素产生的同时，又加重血浊的生成，导致并进一步加重脑神的失养，影响人体的精神、意识、思维、情志、感知、记忆等神志活动。

2 血浊理论的临床应用

2.1 血浊理论在脑血管病中的应用大量临床、实验研究中证实基于血浊理论形成的化浊行血汤能够有效治疗脑血管等疾病。杜欣^［32^］发现与对照组相比，使用化浊行血汤治疗的高脂血症患者的血脂浓度明显降低，炎症反应的产生得到减缓，并且不会增加不良反应。王丽丽^［³³^］临床研究发现化浊行血汤具有调节脑血流动力学的作用，使血管内膜斑块不易脱落。宗寿健等^［³⁴^］通过临床研究发现临床治疗缺血性脑血管病可以通过化浊行血汤以改善血管内皮、降脂、抗血小板凝集、抗炎等。张旭^［³⁵^］建立急性脑缺血模型大鼠，通过实验证实化浊行血汤可以对急性脑缺血模型大鼠的神经功起到保护作用，其与奥拉西坦联合治疗有利于控制急性脑缺血的发生，并可改善预后。马学盛^［³⁶^］在实验研究发现化浊行血汤能够抑制血管内皮细胞黏附因子的表达，对活化星形胶质细胞释放NO自由基有拮抗作用，可以保护血管内皮、抗氧化、抑制炎性反应，从而起到降低缺血周边区的细胞凋亡率来治疗缺血性脑损伤的作用。

2.2 化浊行血汤基于血浊理论形成基于血浊理论提出的化浊行血汤由荷叶10 g，焦山楂15 g，草决明30 g，路路通20 g，虎杖20 g，何首乌15 g，赤芍10 g，制水蛭5 g，酒大黄5 g组成。荷叶轻清，可升发清阳，清暑祛湿；焦山楂可入血分，活血化瘀；决明子护肝明目降脂；三者共为君药，可化血浊、活血瘀。制水蛭搜剔走窜，活血破血；大黄酒制后可入血分，化瘀活血，清除血浊；赤芍凉血化瘀止痛；三者同用作为臣药以化浊行血。路路通通经活络，利水除湿；虎杖清热利湿解毒、活血化瘀止痛；何首乌可补益精血；三药合用，散中有补，共为佐使。整方配伍，一方面可以化浊袪湿，浊去则血清，湿除则神明。另一方面可以活血行血，保证脉管通畅；调气行血，保障血行有力，联合以改善血液循行紊乱，使脏腑气机得通，清窍得畅，从而脑清神聪。

3 小结

西医治疗CSVCI伴Hhcy的效果欠佳，且长期服用相关药物有一定的毒副作用，患者病情获益受限，本文基于王新陆教授的血浊理论，将血浊理论与CSVCI的病因病机相联系，并结合王新陆教授提出的同型半胱氨酸具有血浊的特征，发现血浊始终贯穿CSVSI伴Hhcy的疾病发展，可通过化浊行血来对其进行早期的防治。本文章以血浊理论为基础，探讨对CSVCI伴Hhcy的防治，未病先防，既病防变，以期延缓患者的病情发展，改善患者不良预后，为临床防治CSVCI伴Hhcy提供新思路。

参考文献：

［1］中华医学会老年医学分会老年神经病学组，脑小血管病认知功能障碍诊疗指南中国撰写专家组.脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南（2019）［J］.中华老年医学杂志，2019，38（4）：345-354.

［2］胡文立，杨磊，李譞婷，等.中国脑小血管病診治专家共识2021［J］.中国卒中杂志，2021，16（7）：716-726.

［3］蒋胶胶，杨改清，徐志强，等.脑小血管病发病机制研究进展［J］.国际脑血管病杂志，2018，26（8）：628-631.

［4］孔娟.高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识［J］.肿瘤代谢与营养电子杂志，2020，7（3）：283-288.

［5］孟晓冬，刘燕.高同型半胱氨酸血症相关疾病诊治［J］.中国老年学杂志，2017，37（23）：5992-5995.

［6］Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Small vessel disease：mechanisms and clinical implications［J］.Lancet Neurol，2019，18（7）：684-696.

［7］Kim J，Kim H，Roh H，et al.Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance［J］.Arch Pharm Res，2018，41（4）：372-383.

［8］Staszewski J，Piusińska-Macoch R，Brodacki B，et al.IL-6，PF-4，sCD40 L，and homocysteine are associated with the radiological progression of cerebral small-vessel disease：a 2-year follow-up study［J］.Clin Interv Aging，2018，13：1135-1141.

［9］Cao L，Sun Z.Diagnostic Values of Serum Levels of Homocysteine，Heat Shock Protein 70 and High-Sensitivity C-Reactive Protein for Predicting Vascular Cognitive Impairment［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2022，18：525-533.

［10］Ki-Woong N，Hyung-Min K，Han-Yeong J，et al.Serum homocysteine level is related to cerebral small vessel disease in a healthy population［J］.NEUROLOGY，2019，92（4）.

［11］Ansari R，Mahta A，Mallack E，et al.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders：a review［J］.J Clin Neurol，2014，10（4）：281-288.

［12］丁佳统，郭家豪，洪芬芳，等.一氧化氮在血管性痴呆发病及防治中的作用［J］.南昌大学学报（医学版），2022，62（1）：83-88+98.

［13］Djuric D，Jakovljevic V，Zivkovic V，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems［J］.Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003.

［14］Grochowski C，Litak J，Kamieniak P，et al.Oxidative stress in cerebral small vessel disease.Role of reactive species［J］.Free Radic Res，2018，52（1）：1-13.

［15］袁俊亮，王双坤，顾华，等.脑小血管病的发病机制研究进展［J］.中华老年心脑血管病杂志，2018，20（1）：102-104.

［16］郑金萍，谢乐，方锐，等.脑小血管病生物标志物的研究进展［J］.世界科学技术-中医药现代化，2021，23（12）：4398-4405.

［17］Gallucci M，Zanardo A，Bendini M，et al.Serum folate，homocysteine，brain atrophy，and auto-CM system：The Treviso Dementia（TREDEM）study［J］.J Alzheimers Dis，2014，38（3）：581-587.

［18］席加秋，王中琳.脑血辨证理论探析［J］.山东中医杂志，2019，38（9）：813-816.

［19］皮凌红，陈莉.化浊行血汤治疗缺血性脑卒中的疗效及对中医症候、神经功能缺损和血清NF-kBP65、BDNF、TNF-α、VEGF、MMP-9水平的影响［J］.四川中医，2018，36（8）：121-124.

［20］唐洁，胡华，关卓杰，等.以補为本治疗脑小血管病认知障碍［J］.亚太传统医药，2022，18（2）：168-171.

［21］丁鑫，钱占红.从《伤寒论》阳明蓄血喜忘谈血管性痴呆的中医治疗［J］.环球中医药，2021，14（10）：1839-1841.

［22］谢虹亭，孙权，林松俊.从痰、瘀、肾虚论治血管性痴呆研究进展［J］.湖北中医杂志，2021，43（5）：60-64.

［23］关银瑞，钟艺鸣，毛美玲，等.从“瘀毒”论治血管性痴呆［J］.江苏中医药，2021，53（8）：64-67.

［24］崔远武，江丰，马妍，等.张伯礼分期论治老年期血管性痴呆述要［J］.中医杂志，2015，56（15）：1276-1279.

［25］刘长英.高同型半胱氨酸血症患者中医体质与心脑血管危险因素的相关性研究［D］.北京：北京中医药大学，2017.

［26］毕兵，王茜，吴礼贤.从治未病探讨高同型半胱氨酸血症中医体质管理［J］.河南中医，2020，40（5）：767-769.

［27］王新陆.“浊”与“血浊”［J］.天津中医药，2019，36（9）：833-838.

［28］吴君璇，李鑫，刘伟，等.从王新陆教授血浊理论探析血浊伤髓辨治机制［J］.天津中医药，2019，36（5）：426-430.

［29］王新陆，王栋先.血浊的生化基础以及与其他病理因素的关系［J］.天津中医药，2021，38（1）：1-6.