青春期男性乳房发育的病因及发病机制研究进展

张梦帆，麻玉成，何美云，琚玮，2

青春期男性乳房发育症（pubertal gynecomastia，PG）定义为男性乳腺、导管和包括脂肪在内的基质成分的良性增生［1］，大约20%~70%的青春期男孩中有不同程度的男性乳房发育，典型的发病年龄范围为13~14 岁，或Tanner 3 或4 期，其中约20%~70%属于生理性［2］，主要是由乳房组织内雌二醇与睾酮比值失衡引起［3］。表现为乳房的单侧或双侧无痛或压痛性肿胀，检查发现腺体≥2 cm，乳腺导管上皮增生、周围水肿和炎症、乳晕下脂肪增多等［4］。生理性PG 具有自限性，通常在2 年内自行消退。但是，仍有约10%的病人会出现持续性乳房发育，这可能是一个潜在的内分泌相关生殖系统疾病及遗传基因病的重要体征［5］。另外，PG 发生在病人机体感知和自我认知非常重要的时期，因此容易引起各种社会心理问题［6］。除此之外，PG 病人长期暴露于性类固醇环境中，这增加了病人罹患心血管、内分泌及生殖系统等疾病的远期风险［7］。因此，明确PG 的病因及发病机制，对PG 的鉴别诊疗以及疾病预防具有重要的现实应用意义。故本研究对国内外的PG 病因及发病机制的相关研究进展进行综述。

1 雄激素缺乏相关性PG

1.1 睾丸合成和作用不足

1.1.1先天性曲精管发育不全综合征 先天性曲精管发育不全综合又称为Klinefelter 综合征，是一种最常见的以性腺功能减退为特征的男性先天性染色体疾病之一，以男性乳房发育症（gynecomastia，GYN），小睾丸，无精症等为临床表现，约38%的青春期Klinefelter 综合征病人仅表现为GYN［8］。Kline‑felter 综合征病人的睾丸激素分泌少，伴高促性腺激素性性腺功能减退，这可能参与形成PG 的发病机制。已知研究发现，Klinefelter综合征的发生与成年男性代谢异常、心理障碍以及男性乳腺癌相关［9］。Klinefelter 综合征病人的早期诊断及治疗能较大程度改善其生活质量，并预防雄激素缺乏产生的不良后果。目前，睾酮替代治疗（TRT）作为Klinefelter 综合征病人改善男性性腺功能减退的一线治疗方案［10］。但是，Klinefelter综合征病人的乳腺发育通常不会因TRT 而消退。近期，有研究指出，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬可明显缩小由Klinefelter 综合征引起乳腺腺体，并提出若病人心理负担过重，可考虑青春期后进行乳房整形术［11］。然而，对于Kline‑felter综合征引起的GYN机制，现有的研究还没有给出明确的解释，但对于该病的GYN 这一症状的高发率，仍可以作为一种预警进行筛查排除。

1.1.2特发性促性腺激素减低性性腺功能减退症（IHH） IHH 是较常见先天性遗传性疾病，主要表现为性腺不发育或发育不良，GYN，可伴有嗅觉缺失或减退等其他症状，最常见的类型卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）［12］。多数KS男性病人因隐睾或阴茎短小首诊，但是，约20%的男性则是因乳腺发育而就医。临床若出现青春期性腺发育延迟、骨龄落后2 年以上，性激素水平低下，睾丸体积<4 mL 可考虑此病。目前，该病的主要治疗方案包括TRT、促性腺激素治疗和GnRH 脉冲治疗［13］。KS 作为低促性腺激素型性腺功能减退症，其性激素水平普遍低下，这可能与GYN 的发病机制有关，但具体机制仍需要进一步研究。

1.1.3高泌乳素血症（hyperprolactinaemia，HPRL）HPRL 是由多种因素引起的泌乳素持续升高，进而导致下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-go‑nadal，HPG）轴功能紊乱的综合征，常见的病因有药物诱导性、甲状腺功能低下和垂体肿瘤［14］等。男性发病主要表现为性功能障碍、男性不育、GYN 等，发病机制可能是由于泌乳素干扰HPG 轴，出现继发性性腺功能减退而引起雌激素与雄激素比值失衡所致。除此之外，一些慢性系统性疾病引起的继发性高泌乳素，也可能导致GYN。例如原发性甲状腺功能减退、慢性肾脏病、慢性肝病等。

1.2 雄激素抵抗或合成缺陷

1.2.1部分激素不敏感综合征（partial androgen in‑sensitivity syndrome，PAIS） PAIS 是一种由雄激素受体基因的亚型突变引起的X-连锁的隐性遗传病，患病率约为1∶20 000［15］。临床中，持续性男性乳房发育、男性化不足结合显著提高的雌激素水平常提示PAIS 的筛查，AR 基因检测可进行确诊。PAIS 与遗传男性的广泛表型谱相关，临床表现为男性不同程度的尿道下裂、隐睾症、无精子症和PG。其中，最常见的特征是PG，致病的可能机制是下丘脑AR功能障碍，损害睾酮对HPG 轴的负反馈调节，导致LH 水平升高，并刺激睾酮芳香化酶过度活性化［16］。已知，TRT 和他莫昔芬药物可以明确改善PAIS 所致男性乳房发育，但均有待进一步研究证实。然而，对于乳房发育持续3 年以上，乳腺组织为纤维型的病人，乳房整形术则是更为合理的一种治疗方案［17］。

1.2.2先天性肾上腺皮质增生（congenital adrenal‑hy-perplasia，CAH） CAH 是指肾上腺皮质醇的合成途径中必需酶的遗传性缺陷所致的一组疾病。CAH 中17α-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶和胆固醇碳链酶雄激素合成障碍常表现为男性女性化，其中就包括GYN［18］。既往也有以PG 为发病特点的非经典（NC）21-羟化酶缺乏症（21-OH-D）的报告，但是在进行糖皮质激素替代治疗后乳房完全消退。除此之外，1 例以PG 为唯一异常征象的17a-羟化酶/17，20-裂合酶缺乏症也被报告过［5］。以上均是在青春期前后发病，以GYN 为主要症状或唯一症状。所以，PG 病人的临床筛查中有必要将CAH 列入其中。

1.2.3肯尼迪氏症（spinal and bulbar muscular atro‑phy，SBMA） SBMA 又称X-连锁隐性遗传脊髓延髓肌萎缩症，是雄激素受体基因三核苷酸重复序列增多导致的一种神经肌肉疾病 。临床表现以延髓肌及四肢近端受累为主，可出现GYN、性功能减退、不育等内分泌与代谢异常［19］。既往报道［20］，SBMA 病人男性乳房发育的发生率为7%，病人常因男性乳房发育、性功能减退等表现首诊于内科，故临床中Kennedy 病可作为GYN 的鉴别诊断之一。法国SB‑MA 诊疗共识［21］中也倡导，对于以GYN、性功能减退等不典型症状为主诉就诊的病人，需完善有关神经肌肉情况及家族史的病例采集，必要时可以做基因测序等检查，提高诊断率。

1.3 其他疾病其他不常见的疾病因素还包括病毒性睾丸炎（腮腺炎，水痘）、外伤等，以及营养素缺乏（锌缺乏），均是因雄激素合成不足而诱导男性乳房发育的发生。

2 高雌激素相关性PG

2.1 雌激素生成增加既往报道，睾丸肿瘤是年轻人中最常见的肿瘤，常以GYN 为首诊，发病机制：睾丸肿瘤直接分泌雌激素，并刺激雄激素芳香化酶过表达，从而造成GYN。另外，肾上腺肿瘤、Sertoli-Leydig 细胞瘤等都可以产生大量的雌激素，导致乳腺组织增生发育。

2.2 芳香化酶过度表达

2.2.1芳香酶过量综合征（aromatase excess syn‑drome，AEXS） AEXS 是一种隐源基因组重组引起的罕见疾病，常在青春期前后发病，男性主要表现为乳房发育和男性化不足，可能机制是CYP19A1基因重排导致芳香化酶的活性增加［22］，转化过量雌激素，参与了GYN。有学者研究，阿那曲唑可以通过抑制芳香化酶的活性减少雄激素的转化，有效治疗由AEXS 引起的GYN［23］，这对高雌激素引起的GYN提供一定的治疗借鉴意义。

2.2.2肥胖 既往研究已经证实，身体质量指数（body mass index，BMI）是GYN 的重要诱发因素之一，PG 在高BMI 的青少年男性中更为常见（约64%），且BMI 与乳房直径和GYN 患病率呈正相关［24］。乳房脂肪组织中芳香化酶复合物的活性随着BMI 上升而增加。另外，人体瘦素水平的增加及其受体的多态性也参与到GYN 的发病机制。因此，对于肥胖所致的GYN 以及持续性男性乳房发育，尽管减肥并不能纠正乳腺发育，但高BMI 会使病情复杂化，并且增加乳房整形术的并发症［25］。所以，鼓励肥胖GYN 病人减脂减重仍是值得提倡的，并可以作为GYN治疗的手段之一。

2.3 外源性雌激素

2.3.1环境雌激素（environmental estrogen，EEs）EEs包括人工合成的工业化学物质、植物雌激素等，具有雌激素样活性或拮抗雄激素的效应，广泛存在于食品包装材料以及各种洗护用品中，推测其在PG的影响机制是通过调控雌激素受体影响激素水平而诱发GYN。另外，我们日常接触的香豆甾醇、大豆产品、啤酒花、薰衣草油和茶树油等植物雌激素，若长期大量使用，也可以产生拟雌激素样和抗雄激素活性作用，可能出现短暂性GYN［26］。其他，如中草药中也有一些具有雌激素样作用的药物，同样能发挥弱雌激素效应，譬如补骨脂、葛根、杜仲、女贞子等［27］。这种环境雌激素的变化也是目前特发性PG发生率增加的重要原因。

2.3.2合成代谢类固醇（anabolic steroids，AAS）滥用 AAS 经常在运动员、娱乐性运动和健美中被用于增肌，而GYN 是AAS滥用的一个非常常见的不良反应［28］，常见的AAS 药物有生长激素（human growth hormone，GH）、睾酮素和HCG。GH诱发男性乳腺发育的机制可能是通过胰岛素样生长因子1刺激乳腺组织生长。睾酮素则是通过超量使用引起雌二醇和睾酮水平增加，刺激乳腺组织的增生，而HCG 是另一种常见的可以诱发GYN 的滥用药物。临床发现他莫昔芬、芳香化酶抑制剂可以用于预防或治疗滥用AAS 所致的PG 及其他症状，加速合成类固醇代谢，促进性腺功能的恢复［29］。

2.4 局部雌激素受体增加

2.4.1维生素D 缺乏 维生素D（vitamin D，VD）可以通过维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）调节乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡，在乳腺导管形态发育中起重要作用。VD 和雌激素在乳腺组织中相互调节彼此的信号通路。雌激素是主要的增殖激素，而VD 通过抑制雌激素引起的导管增殖和分化而参与负调节。一项对PG 病人VD 水平研究［30］发现，约66%PG病人发现VD缺乏，且与对照组相比PG 病人VD 水平明显下降，文中推测其致病机制可能与维生素D信号通路、VD代谢或乳腺组织内维生素D 储存的失调有关。因此，对于不明原因的GYN，可以首先进行微量元素缺乏的排除及预防性治疗，这并无弊端。

2.4.2创伤 创伤可能是GYN 的原因之一［31］，以往的报告中更多与校园暴力相关，可能机制是外界的刺激及挤压，使乳腺组织产生大量IL-6，而IL-6可增加乳腺组织中芳香化酶的活性，引起男性乳腺的增大［32］。

2.5 其他因素

2.5.1药物诱导 大约25%的GYN 病例归因于药物治疗，其作用机制包括抑制睾酮合成或作用、增加雌激素水平等［33］。已知的药物包括抗雄激素和雌激素药物，其中包括胃肠道药、化疗药物、精神活性药物和抗逆转录病毒药物等［34］。近期，越来越多致GYN 的药物被报道，1 例美洛昔康致GYN 的病例被报告［35］，美洛昔康是一种非甾体类抗炎药，具有COX-2 抑制作用，文章分析其导致GYN 机制可能与前列腺素的减少有关。他汀类药物致男性乳腺发育的病例也在近期被报告，并分析其作用机制是通过抑制肾上腺和性腺类固醇的合成，破坏乳房组织中雌二醇与睾酮比值，从而导致GYN 的发生［36］。盐酸哌甲酯是治疗注意缺陷多动障碍的一线药物，GYN是MPH治疗过程中一种罕见的副作用，有学者研究并分析其机制可能为雄激素效应降低诱导所致［37］。除此之外，异烟肼作为一种抗结核类药物，首次被发现其致GYN 的副作用，其通过增加类固醇激素的反应调节，引起雌激素水平上升［38］。对于性腺发育不良病人，克罗米芬和TST 治疗也可以出现GYN 的不良反应。越来越多的致GYN 药物被发现和认识，如何降低药物的不良作用，以及尽快明确致GYN 的机制，是我们接下来要为之探究和努力的。见表1。

表1 青春期男性乳房发育的治疗药物

2.5.2酗酒和吸食大麻 酗酒与吸食大麻是目前国际青少年最为常见的社会问题［39］。酒精可以引起性激素结合球蛋白升高，导致睾酮降低，而长期酗酒可以损坏人体HPG 轴功能，这些机制的共同作用下，导致雌二醇与睾酮比值增加，出现GYN。另外，大麻滥用也与GYN 有关，大麻本身的主要活性成分与雌二醇作用协同，并可以诱发HPRL 和性腺功能减退，最终导致GYN［40］。

2.5.3特发性PG 迄今为止，已经发现至少20 种病症和30 多类药物与PG 有关。然而，我们对PG 的病因认知仍然有限，多达一半的病例尚未发现明确的病因。

3 GYN相关实验机制

3.1 氧化应激假说Yüce等［41］通过对20例GYN的病人进行动态硫醇/二硫化物稳态（TDH）研究发现，与健康的男性少年相比，前者的硫醇/二硫酰亚胺稳态受损，而这有利于氧化应激的激活。我们可以认为氧化状态的改变可能是导致GYN 的发病机制之一，TDH 抗氧化保护激活，损坏了睾丸间质细胞，破坏TT 的合成。另一项研究也证实睾丸氧化应激的增加可能降低睾酮水平，并发现长期暴露于氧化应激环境会导致雌激素受体表达丧失［42］。但是，上述假说对氧化应激在GYN 发病机制中起关键作用的理解仍需要进一步探索。

3.2 雌激素受体表达雌激素是多种靶组织生长、分化和功能的关键调节剂，其大部分生物活性是通过ERα 和ERβ 两种不同的雌激素受体（ER）介导的，ERα 主要在乳腺细胞及雌性生殖组织细胞的增殖和分化过程中起主要作用。在人体乳腺细胞中，ERα、ERβ均有表达。早期有学者研究发现，乳腺导管细胞和上皮细胞中检测到ER 局部过表达，佐证了GYN 乳腺中ER 介导雌激素对乳腺导管上皮细胞促增殖效应。Kasielska 等［43］证实了该理论，并发现PG 病人的高手指比（2D∶4D）可能与ER 阳性表达正相关这值得我们思考，高2D∶4D 与高雌激素相关，那么，是否可以将高2D∶4D 作为PG 病人抗雌激素治疗的指征之一？

3.3 PTEN-PI3K/PKB 信号通路蛋白酪氨酸磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是常见的肿瘤抑制基因，具有诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，抑制细胞局部黏附、迁移、血管形成等作用。研究发现，PTEN 在GYN 乳腺中的表达明显降低，并因此促进男性乳腺导管上皮细胞的增殖［44］。所以，我们可以认为PTEN 在GYN 中表达的降低很可能是GYN 发生的机制之一。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B PI3K/PKB）介导的信号通路是细胞内重要信号转导通路之一。已知正常女性乳腺中存在PTEN-PI3K/PKB 信号通路，ERa能激活P13K。一项研究发现，雌二醇通过ERa介导明显促进男性乳腺上皮细胞增殖，可能机制考虑是激活了P13K/PKB 信号通路：GYN 乳腺中表达下调的PTEN 促进PKB 的相对增加，导致乳腺上皮细胞的过度增殖；上调的PKB 又增加ERa 对雌二醇的敏感性，最终导致乳腺的过度增殖［45］。然而，继该学者的言论之后，尚无人证实此通路与PG 的发病机制的相关性的研究。

4 总结

综上所述，PG 是一种常见的自限性疾病，由多种因素导致雌激素与雄激素比例短暂失衡所致，少数可以持续到成人，可能是潜在严重内分泌和生殖系统疾病的征兆，严重影响青少年男性的心理和生殖健康。尽管目前关于PG 病因和发病机制的研究取得了一定进展，但是相关实验机制较少有人涉猎，理论依据有待完善，这给PG 病人的早期筛查和诊断带来一定难度，PG病因及发病机制仍需要我们进一步地研究和证实。