托法替布或艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿性关节炎的疗效研究

周春仁，周洋来，李颖，陈淑红，杨林霏

1.抚州市立医院，江西 抚州 344000；2.临川区人民医院，江西 抚州 344000

类风湿性关节炎是临床上发病率较高的一种免疫性疾病，以关节肿胀、疼痛、晨僵等为主要症状，当该疾病进入活跃期后，患者的滑膜增生越发显著，关节骨质破坏情况较为严重，若未能及时得到有效治疗，不仅会导致关节变性，还会增加致残率和致死率［1-2］。甲氨蝶呤是临床治疗活动性类风湿性关节炎的常用药物之一，可以减轻临床症状，改善骨关节功能，但有研究发现，单药治疗的效果并不显著，需与其他药物联合使用［3-4］。托法替布和艾拉莫德均是临床治疗该疾病的新型药物，其中，艾拉莫德在促骨形成、抗炎、免疫抑制上有显著作用；托法替布在降低Janus 激酶（JAK）活性、阻断炎性细胞信号传导上有显著作用［5-6］。目前医学上关于二者分别联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿性关节炎的研究较少，故本研究选取了90 例患者，就该疾病采用托法替布与艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗的临床效果进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2021 年6 月至2022 年5 月抚州市立医院收治的活动性类风湿关节炎患者中，抽取90 例作为研究对象，使用随机数字表法将其分为对照组、托法替布组和艾拉莫德组，每组的例数均为30 例。对照组男患者和女患者的例数分别是18 例、12 例；年龄（47.65±10.78）岁，年龄范围25～68 岁；病程（3.21±1.56）年，病程范围6 个月至8 年。托法替布组男患者和女患者的例数分别是17 例、13 例；年龄（47.68±10.76）岁，年龄范围26～68 岁；病程（3.24±1.58）年，病程范围7 个月至8 年。艾拉莫德组男患者和女患者的例数分别是19 例、11 例；年龄（47.61±10.73）岁，年龄范围25～69 岁；病程（3.27±1.61）年，病程范围8 个月至8 年。三组的基线资料经统计学软件分析后发现均差异无统计学意义（P>0.05），可进行比较。本研究经抚州市立医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：①均符合活动性类风湿性关节炎的临床诊断标准［7］；②在本研究前4 周已停止服用抗风湿性药物；③允许口服小剂量的糖皮质激素和非甾体类抗炎药，但在基线期前其剂量稳定4周以上；④患者知情同意。（2）排除标准：①使用过托法替布等生物制剂治疗者；②合并脏器损伤者；③合并恶性肿瘤和严重感染者；④合并重度贫血、白细胞及血小板减少、内分泌系统病变者；⑤合并免疫缺陷、感染未控制或活动性胃肠疾病者；⑥孕妇、哺乳期女性以及近期打算备孕的女性或其男性配偶；⑦对本研究药物过敏者。

1.3 方法

对照组采用甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg）口服治疗，药物的起始剂量为7.5 mg/周，可根据实际情况增加到15 mg/周。托法替布组采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，在对照组基础上增加枸橼酸托法替布片［成都倍特药业股份有限公司，国药准字H20213335，规格：5 mg（按C16H20N6O 计）］口服治疗，5 mg/次，2 次/天。艾拉莫德组采用艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗，在对照组基础上增加艾拉莫德片（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格：25 mg）口服治疗，25 mg/次，2 次/天。

三组均可根据具体的关节症状增加服用非甾体类抗炎药物，均以治疗6 个月为评估的时间节点。

1.4 评价标准

（1）对比三组的临床疗效，以ACR20/50/70缓解率作为疗效的判断标准。分别收集0 个月、6个月后患者评估的视觉疼痛模拟评分（VAS）［8］，患者评估疾病总体状况的VAS 评分，医生评估疾病总体状况的VAS 评分，健康评估问卷评分（HAQ）［9］和C 反应蛋白（CRP）水平。其中，VAS 的评分范围为0～10 分，分数与疼痛程度成正比；HAQ 的评分范围为0～60 分，分数与健康情况成反比。ACR20 的评价标准为肿胀及触痛关节数均达到减少超过20%，且上述5 个指标中有3 项的改善均超过20%。ACR50、ACR70 的评价标准为上述5 个指标中至少有3 项获得50%或70%的改善。

（2）对比三组的血沉（ESR）和CRP。分别在0 个月、3 个月、6 个月抽取5 mL 空腹静脉血，在3 000 r/min 的条件下离心10 min，以酶联免疫吸附法检测ESR，以免疫比浊法检测CRP。

（3）对比三组的关节活动性，采用基于ESR的28 个关节疾病活动评分（DAS28-ESR）［10］作为评估工具。DAS28-ESR=0.56×压痛关节计数+0.28×肿胀关节计数+0.70×In（ESR）+0.014×HAQ，DAS28-ESR 评分与关节活动性成正比。

（4）对比三组的不良反应发生率，通过检测白细胞计数（WBC）、谷丙转氨酶（ALT）等评估其不良反应。

1.5 统计学方法

研究数据运用SPSS 22.0 统计学软件分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；三组间比较用单因素方差分析，以F检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

托法替布组和艾拉莫德组的ACR20/50/70 缓解率均高于对照组（P<0.05）；托法替布组和艾拉莫德组的ACR20/50/70 缓解率均差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 三组的临床疗效比较［例（%）］

2.2 ESR、CRP 和DAS28-ESR

三组0 个月的ESR、CRP 和DAS28-ESR 均差异无统计学意义（P>0.05）；托法替布组和艾拉莫德组3 个月、6 个月的ESR、CRP 均低于对照组，且均较治疗前降低（P<0.05），但两组均差异无统计学意义（P>0.05）；托法替布组和艾拉莫德组治疗3 个月和6 个月后的DAS28-ESR 均高于对照组（P<0.05），且均较治疗前增加（P<0.05），但两组均差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 三组的ESR、CRP和DAS28-ESR比较（）

表2 三组的ESR、CRP和DAS28-ESR比较（）

注：与对照组相比，aP<0.05；与托法替布组相比，bP>0.05。

2.3 不良反应发生率

对照组有3 例WBC 下降，有2 例ALT 上升，不良反应发生率为16.67%（5/30），托法替布组有3 例WBC 下降，有1 例ALT 上升，不良反应发生率为13.33%（4/30），艾拉莫德组有2 例WBC 下降，有1例ALT 上升，不良反应发生率为10.00%（3/30），三组的不良反应发生率均差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

目前医学上并未明确指出活动性类风湿性关节炎的发病机制，大多认为与遗传、感染、自身免疫等密切相关。当多种因素互相作用时，患者机体的免疫反应会变得异常活跃，进而对正常的关节组织发起攻击，致使韧带、软骨、滑膜等出现炎症反应，关节骨质和软骨细胞被破坏，出现疼痛、畸形等症状，严重影响正常的关节功能［11］。因此，如何减轻机体的炎症反应，对于活动性类风湿性关节炎患者和临床医学而言均具有重要意义。

ESR 和CRP 是反映活动性类风湿性关节炎的重要指标，其水平高低与炎症反应成正比。本研究结果显示，托法替布联合甲氨蝶呤治疗与艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗3 个月和6 个月后的ESR 和CRP 水平均低于甲氨蝶呤治疗，且均较治疗前降低；ACR20/50/70 缓解率和DAS28-ESR 均高于甲氨蝶呤治疗，且均较治疗前增加；但两组均差异无统计学意义，说明托法替布联合甲氨蝶呤治疗与艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗在改善活动性类风湿性关节炎的炎症反应、提高疗效上的作用更显著。甲氨蝶呤是临床首选的抗风湿药物之一，可以有效降低二氢叶酸还原酶和甲酰基转移酶的活性，抑制DNA 的生成，阻止T 淋巴细胞的生长，降低异常T 淋巴细胞的水平，进而发挥免疫抑制作用，达到减轻炎症反应、改善关节肿胀疼痛的治疗目的［12］。对于活动性类风湿性关节炎患者而言，甲氨蝶呤单药治疗的效果有限，在控制病情进展上的作用并不显著。艾拉莫德可以有效降低单核细胞释放的炎性因子水平，选择性地与环氧合酶发生生物效应，抑制前列腺素等物质的生成，进而减轻关节部位的炎症反应，改善关节肿胀疼痛等症状［13-14］。JAK 是非受体酪氨酸激酶，虽然其本身不具备酶活性，但与机体内相应的配体结合后，可以干预各类生长因子、细胞因子和激素的信号通路，进而参与到活动性类风湿性关节炎的发病过程中。因此，可通过抑制JAK 的方式减轻炎症反应。托法替布是一种新型的口服小分子JAK 抑制剂，可以通过与JAK 结构ATP 位点结合的方式，抑制JAK 的活化和磷酸化，降低信号传导及转录激活因子的活性，进而减少促炎症细胞因子和免疫细胞因子的释放量，改善机体的炎症反应，减轻炎性细胞对关节的破坏，推动关节功能的恢复［15-16］。结合上述分析可知，艾拉莫德和托法替布分别与甲氨蝶呤联合治疗，均能在最大程度上发挥三者药物的药效，进一步提升免疫抑制作用，缩短炎症反应的消失时间，从而推动关节功能的恢复，加强整体的治疗效果，但艾拉莫德和托法替布的成分、作用机制等存在一定的差异性，在实际的治疗过程中，需根据患者的实际情况选择合适的治疗药物，以确保整体的治疗效果。此外，本研究发现，三种治疗方案的不良反应发生率均差异无统计学意义，说明在甲氨蝶呤治疗的基础上增加艾拉莫德和托法替布治疗，不会增加不良反应的发生风险，安全性良好［17-18］。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤和艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿性关节炎的效果更显著，在减轻炎症反应、提高关节活动性上有显著作用，且安全性良好。