活血利水类中药对膝关节镜术后下肢肿胀的有效性和安全性Meta 分析及GRADE 证据等级评价

刘世珑，王槐旌，韩金昌，孟涛，王平，符碧峰

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，国家中医药管理局区域中医骨伤科诊疗中心，天津300381

关节疼痛，肿胀，活动受限，甚至关节畸形，是膝骨关节炎的特征。这是一种慢性骨关节病［1］，常见于老年人，发病率为18%，女性比男性多［2］。膝骨关节炎的治疗方法中，手术是比较常见的一种。膝关节镜作为一种小型微创技术，具有创伤小、出血少、诊断准确等优点。由于膝关节镜作为一种侵入性治疗，在治疗的过程当中，会对膝关节腔内组织进行冲洗灌注及剥削治疗，导致术后出现肿胀、疼痛，严重时关节腔内产生关节腔积液、关节粘连及下肢静脉血栓［3］。由于膝关节肿胀的消退时间过长，一些患者的肿胀消退时间长达3 个月，故寻求关节镜手术后安全有效加速膝关节肿胀恢复的有效途径意义重大。根据“血不利则为水”这一理论，中医推测其发病的原因有以下几个方面：手术时局部关节经脉受损，血液不循经脉，积于筋骨，集中于皮下，水的代谢受损，水的代谢紊乱，水和液体的溢出就是水。临床常用活血利水类中药内服及外用治疗本病，常用桃仁、红花、苍术、黄柏、茯苓、泽泻等药［4］，以达到活血化瘀利水的作用。故此，选用Meta 分析的方法评价活血利水类中药治疗膝关节镜术后肿胀的有效性和安全性，为临床实践提供参考。

1 资料及方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1纳入标准根据Cochrane 系统评估的PICOS 原则，制定了相应的纳入标准：（1）受试者：基线数据不受限制，符合诊断标准，基线数据为患者性别、年龄、病例来源等。诊断标准参考《骨关节炎诊疗指南（2018 年版）》［5］或《实用骨科学》［6］或《中医病证诊断疗效标准》［7］或《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］。（2）治疗组：活血利水类中药及中药加对照组认作干预措施。（3）对照组：没有活血利水类中药及中成药。（4）结局指标：总有效率、降低模拟视痛评分（visual analogue scale,VAS）、膝关节肿胀值、Lysholm 评分、膝关节活动度。（5）研究类型：随机对照试验，有或无盲法使用。

1.1.2排除标准（1）重复文献，相似文献；（2）综述文献、系统评价、荟萃分析、会议文献、病例报告、专家共识、基础研究。

1.2 文献检索

1.2.1数据库检索中国知网、万方、维普、中国生物医药文献等中文数据库及PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of science 英文数据库，检索时间自建库至2021 年12 月。

1.2.2中文检索词与检索式相应检索式根据不同数据库检索式的检索特点为基准，如表1，2。

表2 活血利水类中药治疗膝关节镜术后下肢肿胀的PubMed数据库检索标准

1.3 文献筛选与数据管理

2 名训练有素的文献筛选员根据既定的纳排标准，先把文献检索出来，若意见不一致，请第3 位研究者参与讨论并确定要检索的文献。然后将检索到的文献导入EndnoteX9 软件，利用该软件对重复文献进行删除，再审阅题目和摘要，若文献不符合纳入排除标准，删除。通读全文后，对所筛选的文献作进一步确定。合格文献的数据（第一作者、发表年份、治疗组和对照组的样本量、性别、年龄等基线特征、病程、治疗方法、疗程、结局指标等）通过双人重复式资料提取到WPS Office Excel，必要时可向作者询问原始数据，研究的相关信息应被明确。

1.4 纳入研究质量评价

2 名研究人员使用改进的Cochrane 系统来评估符合纳入和排除标准的文献的质量，根据“偏倚风险评估”工具中的项目进行定量评估：随机性、分配隐藏性、受试者盲、研究者盲、结果评估者盲、不完全偏差、选择性偏倚和其他偏倚，并对每项纳入文献进行低风险、不明确风险和高风险评估。若评估过程出现分歧，则邀请第3 位研究者参与讨论并通过协商作出决策，并绘制偏倚风险图。

1.5 统计学方法

运用Meta 分析软件RevMan5.3 将所提取的数据资料进行异质性检验，规定检验水准α 为0.05，P<0.05 则表明差异有统计学意义。χ2检验被用于分析异质性，评价时与统计量I2相结合。异质性较低时，I2<50%，用固定效应模型；相应结局指标具有中度异质性时，I2>50%，用随机效应模型；相应结局指标异质性较高时，I2>75%，异质性来源需寻找。若异质性来源找不到，放弃Meta 分析，一般性描述其结果。利用相对危险度（relative risk，RR）及95%的置信区间（confidence interval，CI）评估二分类变量的效应量；加权均数差WMD（Weight mean difference，WMD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及95%置信区间（CI）被用于评估连续性变量的效应量。采用敏感性分析，在中度或高度异质性的情况下，评定结果的稳定性。若单项结局指标所包含的研究数量≥10，则用漏斗图和Egger's 回归图判断和分析发表偏倚，RevMan5.3、Stata15 软件分别用于漏斗图和Egger's回归图的绘制。

2 结果

2.1 检索流程

根据预设的检索策略，检索到1 563 篇文章。经过严格筛选和剔除，共有10 篇研究文章被收录其中。这10 篇均为中文文章。具体的检索过程根据PRISMA 流程图绘制，如图1 所示。

图1 活血利水类中药治疗膝关节镜术后下肢肿胀的文献检索及纳入流程图

2.2 纳入研究临床特征

2.2.1研究对象这项研究，包括830 名病人，计415 名实验组病人和415 名对照组病人。所有纳入的研究对象都有明确的入选标准，也都有明确的排除标准。8 项研究详细描述了实验组和对照组的基线数据具有可比性，两组基线数据差异无统计学意义（P>0.05）。基线数据是患者的性别、年龄和病程。2 篇文献未详细描述患者病程信息，仅简单描述病程信息的可比性，具体临床研究的特征详见表3。

表3 活血利水类中药治疗膝关节镜术后下肢肿胀的文献纳入研究基本特征

表4 纳入研究中药的主要药物组成

2.2.2干预措施纳入的研究中，实验组为活血利水类中药联合对照组（康复训练、冰敷、西药口服及静滴）的一种或多种干预方法，其中5 项试验为中药联合康复训练，有2 项试验为中药联合西药治疗，有1 项试验仅有中药治疗，有1 试验为活血利水类中药联合常规换药治疗，有1 项试验为活血利水类中药联合冰敷治疗。

2.3 纳入研究质量评价

采用改良的Cochrane 偏倚风险评估工具，如图2，对所收录的文献进行方法学质量评估，采用随机数字表法的试验有4 项，有1 项试验运用软件随机，有1 项试验运用患者住院顺序随机，有4 项研究未详细描述随机方法。而在分配隐藏及盲法方面，没有试验提到对患者、评估者施用盲法，所有试验未提及分配隐藏的实施。所有试验完整的报告了试验结果，所有纳进的文献中，没有一篇提到其他的偏倚，纳入文献质量评价结果如图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 Meta 分析结果

2.4.1有效率共纳入4 项试验，共受试者332 例，其中试验组166 例，对照组166 例，异质性检验结果：I2=0%，P=0.86，试验之间没有异质性，因此运用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果得出，试验组在提高总有效率方面与其对照组差异有统计学意义［RR=1.15（1.06,1,24），P<0.001］，如图3。

图3 纳入研究的有效率Meta分析

2.4.2VAS 评分共包括9 项试验，710 例受试者，其中试验组355 例，对照组355 例。异质性检验结果示：I2=96%，P<0.001，异质性是高度异质性，效应模型分析选用随机效应模型。Meta 分析结果示：试验组在改善VAS 评分方面具有明显优势，差异有统计学意义［SMD=-2.18,95%CI（-3.09，-1.26），P<0.001］，如图4 所示。

图4 纳入研究的降低VAS评分Meta分析

由于VAS 评分异质性较高，敏感性分析采取逐个排除的方式进行。评选结果揭晓：通过逐个排除法的敏感性分析后，VAS 分数的合成效应量并没有明显的变化。所以，在改善VAS 评分上，治疗组是有优势的。

对VAS 评分作亚组分析来寻找异质性来源，以干预时间、样本量、发表年份作为影响因素进行分组。通过亚组分析后，各试验之间的异质性仍很明显，故对研究结果进行一般性描述，如表5所示。

表5 纳入研究的降低VAS评分亚组分析

2.4.3患侧膝关节肿胀值有10 项试验纳入，其中试验组422 例，对照组422 例。异质性检验结果示：P<0.001，I2=95%，异质性是高度异质性，效应模型分析选用随机效应模型。结果示：试验组在改善膝关节肿胀度方面具有明显优势，差异有统计学意义［SMD=-1.83，95%CI（-2.00，-1.65），P<0.001］，如图5 所示。

图5 纳入研究的降低膝关节肿胀度Meta分析

由于患侧膝关节肿胀值的高度异质性，通过逐个排除进行敏感性分析。结果显示：逐个排除进行敏感性分析后，患侧膝关节肿胀值的合并效应量变化不明显。所以，从改善患侧膝关节肿胀值来说，治疗组更具优势。

对患侧膝关节肿胀值作亚组分析来寻找异质性来源，以干预措施作为影响因子进行分组。可以看出，经过亚组分析，各试验之间的异质性仍很明显，故对研究结果进行一般性描述，如表6 所示。

表6 纳入研究的降低膝关节肿胀度亚组分析

2.4.4Lysholm 评分有3 项试验纳入，共受试者260 例参与，其中试验组130 例，对照组130 例。异质性检验结果示：P=0.25，I2=27%，异质性是低度异质性，效应模型分析选用固定效应模型。Meta分析结果示：Meta 分析结果显示：该试验组在改进Lysholm 评分方面优势明显，差异有统计学意义［MD=7.59，95%CI（5.53，9.66），P<0.001］，见图6。

图6 纳入研究的降低Lysholm评分Meta分析

2.4.5膝关节活动度有3 项试验纳入，254 例受试者，其中试验组127 例，对照组127 例。异质性检验结果示：P=0.05，I2=67%，异质性是中度异质性，效应模型分析选用随机效应模型。Meta 分析结果示：试验组在改善膝关节活动度方面具有明显优势，差异有统计学意义［MD=15.22,95%CI（10.18，20.27），P<0.001］，见图7。

图7 纳入研究的降低膝关节活动度Meta分析

2.4.6不良反应未报道不良反应或其他事件。

2.4.7发表偏倚对患侧膝关节肿胀值制作漏斗图和Egger's 回归图，运用Egger's 检验发表偏倚。患侧膝关节肿胀度评分的漏斗图显示左右不对称，并结合Egger's 检验结果（t=-5.96，P<0.001），表示具有发表偏倚，见图8。

图8 患侧膝关节肿胀值漏斗图（A）和Egger's回归图（B）

2.4.8GRADE 证据等级评价GRADE 证据质量评估包含在研究中的关键结果指标（总有效率、VAS 评分、患侧膝关节肿胀值、Lysholm 评分、膝关节活动度）。GRADE 等级将证据质量分为高、中、低、极低4 个等级，以下5 个因素会降低证据等级：偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚。

临床疗效、膝关节活动度均是低质量证据，VAS 评分、患侧膝关节肿胀值、Lysholm 评分均都是极低质量证据。纳入的所有研究全部直报结局指标，降级原因：（1）对于偏倚风险，有些研究并未对随机方法作出具体情况解释，对于具体实施过程中分配隐藏的情形，所有研究均未提及，多数研究无法判断选择性报告的结果，也没有说明盲法的执行和实施对象，无法获得相关的研究计划；（2）降低VAS 评分、降低患侧膝关节肿胀值的异质性较高，且异质性来源未知；（3）不同的诊断标准和评价标准纳入到研究的疾病中。以上为证据降低GRADE级别的原因。详见表7。

表7 纳入文献的GRADE证据等级评价

3 结论

根据上述结果可得出活血利水类中药复方治疗膝关节镜术后肿胀的以下结论：（1）活血化瘀类中药联合其他治疗在改善临床疗效，VAS 评分，患侧膝关节肿胀值，Lysholm 评分，膝关节活动度方面优于其他治疗。（2）运用逐个排除研究方式及更换模型方法对临床疗效、VAS 评分、患侧膝关节肿胀值、Lysholm 评分、膝关节活动度进行敏感性分析，结果显示，合并后的效应量并没有发生显著的变化。（3）对VAS 评分、患侧膝关节肿胀度进行发表偏倚检测，结果表明纳入研究的VAS 评分、患侧膝关节肿胀度存在一定的发表偏倚，造成发表偏倚的原因可能为：大多数研究人员对阳性结果感兴趣，更喜欢发表阳性结果［19］。（4）GRADE 证据等级评价：临床疗效、膝关节活动度的证据级别低，而VAS 评分、患侧膝关节肿胀值、Lysholm 评分为极低质量证据。

4 讨论

膝关节镜手术本身即是一种创伤，可使膝部络脉受损，致使营血离经，血溢脉外，气血调畅失职，这样患肢就会出现肿胀的情况。膝关节术后常见并发膝盖术后肿胀，因手术过程中要冲洗，要灌注大量的等渗液，所以手术后膝盖的肿胀不容易消退，并影响肢体静脉回流。中医认为肿胀的发生与水湿密切相关［20］，也有观点认为膝关节镜术后肿胀的病机为瘀血留滞经络，故本病以活血通水、散瘀止痛为主治要旨。

“血不利则为水”被记载在《金匮要略·水气病脉症并治第十四》。按照中医的津血同源理论，体液和血同源，水谷精微化生的津液和血，可以互相转化；如果出现体液和血液代谢紊乱，可出现水液聚停的病理改变。《金匮要略心典》中说：“曰血分者，谓虽病于水，实出于血也”，“凝血蕴裹而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣”——《灵枢·百病始生》，“血得气之变蒸，亦化而为水”——《血证论》，均表示水与血互为因果。

根据《证治汇补》“瘀肿皮肤光亮，现赤痕血缕，乃血化为水也”，这里所说的“瘀肿”，与《丹溪心法浮肿》所载的“血肿”有异曲同工之妙，即“其皮间有红缕赤痕者，此血肿也”。膝关节镜术中对软组织进行松解、剥离甚至摘除时会损伤膝部血管，血溢脉外而成为离经之血，与“红缕赤痕”表现相似，因此膝关节镜术后患肢肿胀与瘀肿、血肿类似。《血证论》载“失血家往往水肿，瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”，又有“血结亦病水，水结亦病血”的说法，说明水肿和瘀血是互相作用的，相互成因，相互结果，瘀血引起水停、水停使瘀血加重，故研究选取活血利水类中药作为干预手段，发现膝关节镜术后采用活血利水类中药有利于膝关节的疼痛的减轻、肿胀消退和功能的恢复。而且研究［21］发现活血利水类中药具有抗炎镇痛作用，同时还能改善微循环，促进血液系统流通。

本研究的局限性：（1）语种的偏倚与限制，因只纳入中文文献；（2）检验效能一定程度上受影响，因包含样本量小；（3）纳入的方法学质量不高，虽然在换药、冰敷、康复训练等治疗手段，对参与者及评估者设盲是不切实际的，但建议对结局评价者设盲，以提高结果的准确性；（4）研究没有进行随访，导致无法对长期疗效等结局指标的精确评估。总之，随机对照试验建议进行大样本、多中心、高质量的活血利水类中药治疗膝关节镜术后肿胀的有效性和安全性能进一步验证。