吉西他滨膀胱灌注对非肌层浸润性膀胱癌TURBT 术后复发及免疫功能的影响

熊毅

瑞金市人民医院，江西 瑞金 342500

非肌层浸润性膀胱癌是指癌细胞仅局限在黏膜与黏膜下层，未在上皮内浸润性生长。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是治疗非肌层浸润性膀胱癌的主要手段，但该术式破坏肿瘤层次，病灶切除不彻底，若术后不及时采取进一步的防治措施，术后种植、转移风险高［1］。膀胱灌注化疗是降低膀胱癌术后复发风险的重要措施，对促进良性预后尤为关键，但不同药物作用机制不同，带来的整体效益也不尽相同［2-3］。吉西他滨注射液属嘧啶类抗肿瘤药物，主要通过抑制DNA 合成、癌细胞增殖，加速癌细胞凋亡［4］。本研究将吉西他滨用于患者TURBT 术后膀胱灌注，观察患者免疫功能及术后复发风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自瑞金市人民医院2018 年1 月至2021 年12月期间收治的60 例非肌层浸润性膀胱癌患者，按随机数字表法分为两组。对照组30 例，其中男性23 例，女性7 例；年龄（52.36±2.24）岁，年龄范围40～67 岁；肿瘤单发20 例，多发10 例；肿瘤长径<3 cm 10 例，≥3 cm 20 例；病理学分级：G1 7例，G2 15 例，G3 8 例；病灶位置：膀胱三角区19例，膀胱侧壁9 例，膀胱顶壁2 例。研究组30 例，其中男性24 例，女性6 例；年龄（52.39±2.27）岁，年龄范围40～70 岁；肿瘤单发21 例，多发9 例；肿瘤长径<3 cm 12 例，≥3 cm 18 例；病理学分级：G1 9 例，G2 15 例，G3 6 例；病灶位置：膀胱三角区19 例，膀胱侧壁9 例，膀胱顶壁2 例。两组上述基线资料对比（P>0.05）有可比性。本次研究内容均得到瑞金市人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳排标准

纳入标准：非肌层浸润性膀胱癌符合《膀胱癌患者诊疗指南》［5］中内容，且经病理组织学确诊；均行TURBT；纳入对象或其近亲属均知情并签署知情同意书。排除标准：伴心肝肾等器质性病变；过敏体质；伴其他恶性肿瘤；伴严重血尿不能承受灌注治疗；合并精神疾患或正在服用抗精神病类药物。

1.3 方法

1.3.1 研究组 术后24 h 行注射用盐酸吉西他滨（LILLY FRANCE，注册证号HJ20160225，规格：1.0 g）灌注，吉西他滨1 000 mg+生理盐水50 mL，患者排尿后，无菌操作下将混合溶液经一次性导尿管注入膀胱，保持2 h 后排出，期间嘱患者30 min 更换体位一次，平卧、俯卧、左右侧卧，确保注射液与膀胱各壁接触。

1.3.2 对照组 术后24 h 行注射用盐酸表柔比星［辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字H20000497，规格：50 mg］膀胱灌注，表柔比星注射液40 mg+生理盐水50 mL，灌注时间、方式等均与研究组相同。

1.4 观察指标

（1）血清因子，采用酶联免疫吸附法检测治疗前、治疗结束时血清重组人Dickkopf 蛋白1（DKK1）、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）、血管内皮因子（VEGF）。（2）免疫功能，间接酶联免疫吸附法及流式细胞术（美国BeckmaIl coulter 流式细胞仪，型号：Cytoflex S，BECKMAN COULTER）检测治疗前、治疗结束后淋巴细胞［CD3+、自然杀伤细胞（NK 细胞）、CD4+/CD8+］及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平。（3）不良反应，对比两组患者治疗期间有无发生如下症状：尿路刺激征（主要表现为尿急、尿频、尿痛），肉眼血尿，尿道狭窄（主要表现为尿频、尿急、排尿时间延长、尿液分叉等）及肝肾功能损害（经临床实验室血常规相关检查评估）。（4）复发率，患者均完成8 个月随访，每2 个月进行一次膀胱镜检查，若镜下发现肿物，留取并送病理科检查，确认是否复发。随访截止时间2022 年8 月31 日。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 血清因子比较

治疗前，两组血清因子DKK1、sVCAM-1、VEGF表达对比，差异无统计学意义（P>0.05），治疗结束时，研究组血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表达低于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组血清因子比较（） ng/L

表1 两组血清因子比较（） ng/L

2.2 免疫功能比较

治疗前，两组血清IgA、IgG、IgM、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+表达对比（P>0.05），治疗结束时，研究组上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+表达低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组免疫功能比较（）

表2 两组免疫功能比较（）

2.3 不良反应

两组患者不良反应总发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较［例（%）］

2.4 复发率比较

随访期间，研究组复发1例，复发率3.33%（1/30），对照组复发3 例，复发率10.00%（3/30），研究组复发率低于对照组，差异无统计学意义（χ2=0.27，P=0.605）。

3 讨论

TURBT 术可中断病灶细胞对机体的侵蚀，保护机体免疫功能，虽通过局部切除病灶可获取一定治疗效果，但术后仍存在复发风险，这可能与机体免疫力低下、病灶残留有关［6］。故术后联合有效的干预措施，对降低术后复发风险十分有必要。

恶病质、疾病进展、预后等与机体免疫状态密切相关，疾病原因导致机体长时间高耗能，癌细胞增殖、种植等导致免疫功能下降，癌细胞逃避免疫应答、监测，引发不良预后［7-10］。本研究结果显示，两组IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+表达均升高，CD8+表达下降，且研究组上述IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+表达低于对照组，提示患者术后给予吉西他滨膀胱灌注利于增强患者术后免疫功能。吉西他滨主要经抑制癌细胞DNA 合成，诱导并加速其凋亡，具体表现为：（1）降低脱氧胞苷激酶活性，促进吉西他滨向活性的三磷酸转化；（2）进入集体后的代谢物，抑制细胞DNA 合成并阻断细胞周期，继而抑制癌细胞增殖，诱导凋亡进程；（3）分子量大，无法透过膀胱黏膜，无法吸收至全身系统，不良反应小；（4）脂溶性好，利于渗透癌细胞，利于短时间内达到稳态血药浓度，加速癌细胞凋亡［11-13］。DKK1 与VEGF均是肿瘤标志物，高表达提示新生血管形成，利于促进癌细胞增殖；sVCAM-1 具备黏附因子活性，利于调节细胞之间作用，上述指标表达情况直接反应术后癌病灶残留及药物歼灭癌病灶情况［14-15］。本研究结果还显示，治疗结束时，研究组血清DKK1、sVCAM-1、VEGF 表达低于对照组，提示术后联合吉西他滨膀胱灌注，利于抑制癌细胞活性、复制。原因可能与膀胱灌注利于药物与病灶直接接触，局部药物浓度高，抑制残留癌细胞增殖，加速凋亡有关［15］。两组患者不良反应总发生率对比，差异无统计学意义，提示将吉西他滨注射液膀胱灌注用于非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT 术后治疗中，安全可靠，可在临床相关患者治疗中开展。两组复发率对比差异无统计学意义，原因可能与研究纳入样本少、术后随访时间短有关，希望未来开展大样本、延长随访周期的相关研究。

综上所述，非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT 术后联合吉西他滨膀胱灌注对增强机体免疫功能，降低复发风险均有一定成效，且安全性理想，建议在临床非肌层浸润性膀胱癌患者术后联合治疗中开展。