癫痫患者体内丙戊酸钠血药浓度、游离浓度与疗效及不良反应的关系

侯雄军，王甜，吴文明，杜超颖，张五萍，胡建新

江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院），江西 南昌 330006

癫痫是一种以脑神经元异常放电而引起的癫痫反复性发作为特征的慢性脑功能紊乱［1］。药物治疗是癫痫治疗的主要手段，通常需要长期口服抗癫痫药物，以防止癫痫的复发［2］。丙戊酸钠是临床一线抗癫痫药物，对各类癫痫均有一定的治疗效果，临床主要用于治疗全身性、部分发作性癫痫，以及特殊类型的综合征，通常推荐其有效治疗浓度范围为50～100 mg/L［3］。丙戊酸钠治疗指数较低，安全治疗窗较窄，现有的报道［4-6］表明，丙戊酸钠血药浓度与其治疗效应和毒副作用有明显的相关性，但有关丙戊酸钠游离浓度与其疗效及不良反应的报道较少。因此，本研究通过随访82 例癫痫患者，测定其血浆丙戊酸钠血药浓度和游离浓度，分析丙戊酸钠血药浓度和游离浓度与治疗效应及不良反应的关系，旨在为丙戊酸钠的临床个体化用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1患者资料选取2019 年1 月至2022 年6 月在江西省人民医院神经内科就诊，并确定为癫痫的患者82 例，其中，男性49 例，女性33 例；年龄16～90 岁。本研究经江西省人民医院医学伦理委员会批准。

1.1.2纳入标准（1）癫痫分类和癫痫的发作与国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的癫痫发作和癫痫分类体系的诊断标准相符者；（2）遵医嘱给予了丙戊酸钠抗癫痫治疗；（3）临床资料完整。

1.1.3排除标准（1）预防用药，非癫痫病例者；（2）用药后未达稳态浓度抽血者；（3）资料有缺陷，无法评估疗效及不良反应者；（4）用药依从性差者；（5）监测浓度/游离浓度<2.00 mg/L 不在线性范围内，无法精确定量者。

1.2 血药浓度检测

1.2.1仪器与试剂ARCHITECT i2000SR 免疫化学发光检测系统（美国雅培公司）；丙戊酸校准液、丙戊酸检测试剂盒、丙戊酸质控试剂盒及其他配套试剂均购自美国雅培公司；超滤离心管（美国密理博公司，0.5 mL 10 kD）；HC-2517 高速台式离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司）；TCNextSpin-P224 低速台式离心机（宁波拓普森科学仪器有限公司）。

1.2.2检测方法采用雅培微粒子免疫化学发光法进行检测，该检测项目近三年均参加了国家卫生健康委临床检验中心组织的室间质量评价，结果均合格。且每次检测前，经随行质控品验证，结果符合要求，以避免检测误差给分析带来的偏差。

1.2.3总血药浓度的测定取临床送检血样标本，用低速离心机4 000 r/min（离心力1 824 g）离心10 min，吸取400 μL 转移至空杯内，上机检测。

1.2.4游离浓度测定吸取上述离心好的血浆，用超滤离心管（0.5 mL 10 kD），13 000 r/min（离心力16 056 g）离心超滤7 min，取超滤液上机检测。

1.3 疗效评价标准及观察指标

1.3.1疗效评价标准采用三级评价标准，将治疗效果分为显效、有效和无效。癫痫发作频率减少>75%，或脑电图监测显示异常放电显著减少，为显效；癫痫发作频率减少 50%～75%，或脑电图监测显示异常放电有所减少，为有效；癫痫发作频率减少<50%，或脑电图监测显示异常放电仍频繁，为无效。治疗总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

1.3.2观察指标（1）临床疗效（癫痫控制情况，脑电图等实验室检查情况）；（2）血常规、肝肾功能等实验室检验指标；（3）观察治疗过程中可能出现的不良反应，包括消化系统、血液系统、神经系统、皮肤系统等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行数据分析，计数资料以例（%）表示，计量数据以表示，采用χ2检验、t检验和方差分析，P<0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率与疗效的关系

纳入研究的82 例患者，癫痫治疗总体有效率为81.71%，丙戊酸钠血药浓度与临床疗效差异有统计学意义，（χ2=13.25，P=0.01），见表1。显效、有效和无效组，丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率均差异有统计学意义，P<0.05，见表2。

表1 丙戊酸钠血药浓度与临床疗效的关系

表2 丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率与疗效的关系（）

表2 丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率与疗效的关系（）

注：与显效类别相比，aP<0.05。

2.2 丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率与性别的关系

纳入研究的82 例患者，男性49 例，女性33 例。男性和女性丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率差异无统计学意义，P>0.05，见表3。

表3 不同性别丙戊酸钠血药浓度和血浆蛋白结合率比较（）

表3 不同性别丙戊酸钠血药浓度和血浆蛋白结合率比较（）

2.3 中青年组与老年组丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率比较

因纳入研究的82 个病例均为16 岁以上的患者，因此将其分为中青年组（16～<60 岁）和老年组（≥60岁）。中青年与老年组相比丙戊酸钠血药浓度差异无统计学意义，P=0.283；丙戊酸钠游离浓度和血浆蛋白结合率差异有统计学意义，P<0.05，见表4。

表4 中青年组与老年组丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率比较（）

表4 中青年组与老年组丙戊酸钠血药浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率比较（）

2.4 丙戊酸钠血药浓度和游离浓度与不良反应的关系

纳入研究的82 例病例，共发生不良反应11 例，丙戊酸钠血药浓度<50 mg/L 组1 例，50～100 mg/L组7 例，>100 mg/L 组3 例。丙戊酸钠血药浓度<50、50～100、>100 mg/L 组，随着丙戊酸钠血药浓度升高，游离浓度也显著升高，不良反应发生率也显著增加，差异有统计学意义，P<0.05，见表5。

表5 丙戊酸钠血药浓度和游离浓度与不良反应的相关性

3 讨论

癫痫治疗效果的评判具有一定的主观性，在研究过程中发现，部分患者对癫痫发作减少的次数记忆模糊，若划分太细，会因患者和医生的主观判断，给结果统计分析带来一定的误差，因此在癫痫治疗效果评判上，本研究采用了三级评判标准［5，7-8］，将治疗效果分为了显效、有效和无效。

抗癫痫治疗是一个长期的过程，药物治疗是主要的控制手段，从本研究结果可以看出，经过系统规范化的治疗，癫痫治疗总体有效率为81.71%。其中丙戊酸钠血药浓度50～100 mg/L 和>100 mg/L 组，癫痫治疗的有效率均在85%以上，无明显差异。同时，部分患者虽未达到治疗浓度，但也取得了满意的疗效，这可能是由于患者年龄、病理、生理状态等因素会改变游离型药物的比例［9］，进而影响了药物的治疗效应。

丙戊酸钠是高血浆蛋白结合的药物［10］，血浆蛋白结合率通常高达80%以上，在体内，只有游离型的药物才能与受体结合产生药效或者副作用。血浆蛋白结合率受患者生理病理状况、体内药物浓度变化等因素影响，会有较大的差异。本研究结果显示，老年患者平均血浆蛋白结合率为（77.25±10.75）%，明显低于中青年患者（86.38±5.56）%，提示使用相同剂量的药物，老年患者体内游离浓度更高，在获得更好治疗效果同时，更容易发生毒性反应。体内血药浓度的变化，也是影响药物与血浆蛋白的结合率的重要因素，尤其是高浓度时，表现更为明显，本研究结果显示，高丙戊酸钠浓度组（>100 mg/L），丙戊酸钠血浆蛋白结合率下降到（69.58±14.52）%，游离浓度上升到（41.29±26.87）mg/L，远高于文献推荐的游离浓度范围［11］，这可能是高浓度组不良反应发生率远高于中、低浓度组的主要原因。

从本研究结果显示，丙戊酸钠不良反应多发于血液系统、肝功能异常和消化系统等。其中血液系统以血小板减少症最为常见，游离丙戊酸钠浓度与血小板减少密切相关。对于老年患者和具有出血风险的高危患者，应注意密切监测丙戊酸钠血药浓度、血常规和肝肾功能等，必要时换用其他的抗癫痫药物。同时，各治疗浓度均可能出现不良反应，且随着丙戊酸钠浓度的升高，不良反应发生率逐渐升高，丙戊酸钠血药浓度>100 mg/L 组，不良反应的发生率高达42.87%，明显高于正常治疗浓度组的发生率13.21%。提示临床在治疗过程中，需结合丙戊酸钠血药浓度结果，调整合适的给药剂量，使丙戊酸钠控制在有效浓度范围内。

综上所述，丙戊酸钠治疗作用和不良反应与其体内药物浓度和游离浓度密切相关，且易受多种因素的影响。因此，临床药师在参与临床制定个体化给药方案的时，需结合血药浓度监测结果，综合评估患者实际情况、临床疗效和不良反应等因素，必要时通过监测患者游离浓度，来协助临床制定给药方案，以此提高丙戊酸钠治疗效果和降低不良反应发生率。