塞来昔布在EGFR-TKI 耐药性晚期NSCLC 中对PD-1 抑制剂的免疫增敏作用
2023-06-17胡晟钊陈颖犁黄绍芳黄仕鹏
胡晟钊，陈颖犁，黄绍芳，黄仕鹏
1.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006；2.江西省儿童医院，江西 南昌 330006
非小细胞肺癌（NSCLC）严重影响人类生命健康，大部分患者在得到明确诊断时已处于中晚期，无法进行手术治疗［1］。一项调查［2-3］显示，50%左右的晚期NSCLC 患者出现表皮细胞生长因子突变（EGFR），临床针对这类患者通常采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进行治疗，取得了一定的效果，患者生存率得到明显提升。然而经EGFRTKIs 治疗后的晚期NSCLC 患者大都出现耐药，对患者预后造成不良影响［4］。故探究可有效改善NSCLC晚期患者EGFR-TKI 耐药后的新治疗策略尤为重要。程序性死亡分子-1(PD-1)是治疗NSCLC 患者的五大常用手段之一，然而其对发生EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 患者基本没有效果［5］。有研究［6］证实，塞来昔布是一种安全性较高的“增敏剂”，其可有效增强PD-1 抑制剂联合化疗的临床疗效。基于上述背景，本研究旨在探究塞来昔布在EGFR-TKI 耐药性晚期NSCLC 中对PD-1 抑制剂的免疫增敏作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2020 年12 月至2022 年1 月在南昌大学第一附属医院呼吸科进行治疗的晚期NSCLC 患者82 例，纳入标准：（1）年龄18～70 岁；（2）与《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（2018 年版）》［7］中诊断标准一致；（3）经CT 或MRI 等影像学检查后发现可评估的病灶；（4）既往通过EGFRTKI 治疗后出现耐药，且存在EGFR 突变阳性及T790M 突变阴性；（5）患者或近亲属均签订知情同意书；（6）经南昌大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。排除标准：（1）中医证型与体力状态（ECOG）评分为3～5 分；（2）有高血压、冠心病、糖尿病者；（3）近3 个月内参与其他药物实验者；（4）预计生存期不足3 个月者；（5）对塞来昔布等相关药物过敏者。按随机数字表法将82 例NSCLC 患者分为对照组（n=41）、治疗组（n=41），其中对照组男性21 例，女性20 例，年龄（56.78±6.24）岁；治疗组男性22 例，女性19 例，年龄（57.78±7.45）岁；两组一般资料相比差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法
对照组采用TPC 治疗方案，第1 天予以特瑞普利单抗注射液240 mg 静脉滴注，注射用培美曲塞二钠500 mg/m2静脉滴注，卡铂注射液AUC=4-5，静脉滴注。21 d 为1 周期。治疗组在对照组基础上采用塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，国药准字J20140072，规格：200 mg）200 mg/次，每天2 次，21 d 为1 周期。
1.3 观察指标
1.3.1临床疗效根据《实体瘤疗效评价标准》［8］对两组疗效进行评价，包括完全缓解（CR，病灶完全消失4 周及以上）；部分缓解（PR，病灶体积较基线缩小＞50%，时间≥4 周）；疾病稳定（SD，病灶体积较基线缩小25%～50%，时间≥4 周）；疾病进展（PD，不符合以上标准）；CR 和PR 患者所占比例定义为客观有效率。
1.3.2EGFR 突变检测取两组淋巴结活检组织，并送至病理科进行EGFR 及T790M 突变检测。
1.3.3环氧化酶2（COX-2）蛋白检测取两组淋巴结活检组织采用免疫组化法检测其中COX-2 蛋白表达，以胞浆、胞膜出现棕黄色颗粒为阳性。
1.3.4毒副作用参照药物毒副反应判定标准（NCICTC）（2.0 版）分度标准［9］，对治疗过程中出现的毒副作用进行分级，并比较两组严重毒副作用发生率。
1.4 统计学方法
数据分析采用SPSS 21.0，符合正态分布及方差齐性的计量资料采用表示，两组间比较以独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，两组间比较以χ2检验；P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效分析
治疗组PR 例数21 例，治疗有效率为51.22%，对照组PR 例数8 例，治疗有效率19.51%，两组相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 两组临床疗效对比［例（%）］
2.2 两组表皮生长因子受体-T790M（EGFR-T790M）突变情况分析
治疗组EGFR-T790M 突变率为19.51%（8/41），对照组EGFR-T790M 突变率为65.85%（27/41），两组相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 两组EGFR-T790M突变率对比［例（%）］
2.3 两组COX-2 蛋白表达比较
治疗组COX-2 阳性表达率为24.39%（10/41），对照组COX-2 阳性表达率为60.98%（25/41），两组相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
表3 两组COX-2蛋白表达比较［例（%）］
2.4 两组毒副作用发生率比较
治疗组毒副作用发生率为24.39%（10/41），对照组毒副作用发生率为34.15%（14/41），两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
表4 两组毒副作用发生率比较［例（%）］
3 讨论
报道［10-12］显示，将EGFR-TKI 作为一线治疗方案的NSCLC 患者客观缓解率及中位无进展生存期得到明显提升，其生活质量亦随之改善。然而患者出现耐药进而引发疾病进展，且目前尚未形成统一有效的后续治疗策略［13］。PD-1 抑制剂是一种免疫检测点抑制剂，其在治疗NSCLC 方面具有重要作用，然而针对EGFR-TKI 耐药的晚期NSCLC 患者，PD-1 联合EGFR-TKI 治疗的方案效果极差，被称为免疫治疗的“冷肿瘤”［14］。故探究一种可有效增强PD-1 联合EGFR-TKI 临床疗效的方法尤为重要。
塞来昔布是一种选择性COX-2 抑制剂，其可阻断肿瘤血管生成并诱导细胞周期发生变化，最终增强放疗敏感性［15］。王阳等［16］研究显示，塞来昔布有利于病情转归，其在减少降低病灶大小并提高患者生活质量方面具有重要价值。何慧娟、胡伟［17］报道证实，塞来昔布可作为辅助治疗手段应用于其他实体瘤治疗，在提高放射线对肿瘤病灶细胞生长抑制方面具有重要作用。Chen 等［18］通过COX-2 抑制剂塞来昔布治疗胰腺癌患者发现，该药物可有效增强吉西他滨对胰腺癌的化疗敏感性，可发挥更好的抗癌作用。Choe 等［19］研究证实，塞来昔布联合吉非替尼治疗头颈部鳞癌患者，可明显提高头颈部鳞癌对多西他赛的化疗敏感性。除此之外，有学者［20］表明，塞来昔布联合PD-1单克隆抗体治疗黑色素瘤患者，可发挥协同抗肿瘤作用，说明COX-2 抑制剂塞来昔布可作为肿瘤患者免疫治疗的有用辅助剂。本研究结果显示，经塞来昔布治疗后，治疗组患者总有效率明显优于对照组，说明塞来昔布可有效提高NSCLC 患者临床疗效。除此之外我们对两组淋巴结活检组织中EGFR-T790M 突变状态进行检测，发现治疗组EGFR-T790M 突变率明显低于对照组，提示塞来昔布可在一定程度上改善NSCLC 晚期患者EGFRT790M 突变状态。
肺腺癌细胞中COX-2 表达明显上调，可导致细胞凋亡受阻并诱导肿瘤血管生成，同时亦可抑制机体免疫并促进肿瘤侵袭及转移，最终诱导肿瘤进展［20］。研究［21］显示，通过COX-2 抑制剂塞来昔布联合PD-1 治疗乳腺癌荷瘤小鼠可明显提高肿瘤抑制率及生存率。我们对两组淋巴结活检组织中COX 表达情况进行检测，发现治疗组COX-2 阳性表达率明显低于对照组，以上研究结果证实，塞来昔布可作为“增敏剂”提高NSCLC 晚期患者PD-1抑制剂联合化疗的临床疗效。
塞来昔布可明显提高NSCLC 患者出现化疗敏感性，增强其临床疗效，且可改善EGFR-T790M突变状态，为改善化疗方案，减少化疗药物毒性提供理论依据，并为临床治疗晚期NSCLC 患者提供一种新的思路。然而本研究样本量较少，研究周期较短，且研究对象受药物敏感性及耐受性影响较大，结果可能存在一定的偏倚，故在日后的研究中我们将进一步扩大样本量展开深入研究。
