老年脓毒症患者死亡风险列线图模型构建与验证

夏轶姿，张静，刘琛，翁杰，宋佳泽，田伟华，徐慧

1.温州医科大学附属第二医院 全科医学科，浙江 温州 325027；2.温州医科大学附属第一医院 老年医学科，浙江 温州 325015；3.温州医科大学 第二临床医学院，浙江 温州 325035

脓毒血症是机体对感染反应失调而导致的重要器官功能障碍综合征。随着人口老龄化，老年脓毒症的发病率也在不断上升，及时准确评估病情，从而尽早制定临床干预策略，可有效降低疾病病死 率[1]。目前国内外尚无完善的评价标准用于评估老年脓毒症患者病情，临床上仍普遍采用序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment, SOFA）评分[2]和急性生理评分（acute physiology score III, APS-III）[3]等来预测脓毒症患者病死率。这些评分标准虽简便，但预测脓毒症患者预后的灵敏度与特异度均不理想[4]。列线图模型是一种可视化的统计模型，根据评估指标在预测模型中所占权重来计算风险评分，有助于提高临床医师对疾病预后判断的临床决策能力[5-6]。本研究旨在通过分析老年脓毒症的死亡危险因素，构建预测其短期死亡的列线图模型，为脓毒症临床预警及制定有针对性防治策略提供科学的理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2010年1月至2020年9月温州医科大学附属第二医院住院的脓毒症患者入住ICU后 24 h内的数据资料，包括：年龄、性别、基础合并症、生命体征（体温、心率、呼吸、血压、血氧饱和度）、血液检测指标（血浆白蛋白、总胆红素、肌酐、尿素氮、血糖、血乳酸等）、病情严重程度评分[急性生理与慢性健康IV（acute physiology and chronic health evaluation IV, APACHE IV）评分、SOFA评分]以及24 h尿量、血液透析、机械通气等情况。选取美国大型多中心重症监护数据库（emergency intensive care unit, eICU）协作研究数据库的数据，该数据库包含了2014至2015年美国208家医院的335个ICU临床患者数据。本研究收集的指标若在24 h内多次测量则选择与预后最严重的值，主要结局为患者入住ICU后30 d内的死亡情况。入选标准为：ICU入住时间≥24 h、年龄≥ 60岁，且符合脓毒症最新诊断标准[7]。排除标准为：自动出院、放弃治疗和含有缺失值病例。通过对数据收集者进行统一培训，并用标准数据收集表进行收集，确保收集数据质量。本研究经过了温州医科大学附属第二医院伦理委员会的批准（编号：2021-K-18-01）。

1.2 方法

1.2.1 数据分组：将符合入选标准的1 066例老年脓毒症住院患者作为建模组，将美国eICU合作研究数据库的脓毒症患者作为外部验证组。利用建模组数据构建预测老年脓毒症患者30 d死亡风险列线图模型，利用验证组数据来进行模型的效能评价。

1.2.2 模型构建方法：在建模组中将单因素 Logistic回归分析中差异有统计学意义的变量（P＜ 0.05）纳入多因素Logistic回归分析，根据多因素Logistic回归分析建模，并绘制出预测老年脓毒症患者30 d死亡风险列线图模型。

1.2.3 模型验证方法：分别在建模组（内部验证）和验证组（外部验证）中，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线和校准图对模型的区分度和校准度进行评价。临床决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）来评估预测模型的临床价值净获益。

1.3 统计学处理方法 采用R软件（3.6.1版本）进行统计描述、分析及绘图。正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计量资料用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。通过单因素和多因素Logistic 回归分析筛选老年脓毒症患者30 d内死亡的独立危险因素，将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量纳入多因素Logistic回归分析。根据多因素Logistic回归分析结果并结合临床实际情况，最终确定变量构建老年脓毒症30 d内死亡风险列线图模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 建模组共有1 066例老年脓毒症患者，30 d病死率为21%；验证组共5 730例老年脓毒症患者，30 d病死率为26%。2组患者一般资料比较见表1；建模组中存活患者和死亡患者一般资料比较见表2。

表1 建模组与验证组一般资料比较

表2 建模组中存活患者与死亡患者一般资料比较

2.2 老年脓毒症患者30 d死亡风险危险因素的Logistic回归分析 经单因素Logistic回归分析显示：心率、呼吸频率增快，收缩压、舒张压、平均动脉压、血氧饱和度、尿量、血浆白蛋白下降，血总胆红素、血肌酐、血尿素氮、血糖、血乳酸升高，血浆碳酸氢盐下降，肝功能不全病史、肝硬化及机械通气为预测老年脓毒症患者30 d死亡的危险因素（P＜ 0.01）。结合临床经验将年龄、体温和转移性恶性肿瘤病史也纳入多因素Logistic回归分析，收缩压、舒张压与平均动脉压具有共线性，最终选择平均动脉压纳入分析。多因素Logistic回归分析显示年龄升高、最低血氧饱和度降低、最低血浆白蛋白降低，最高血尿素氮升高、最高血乳酸升高及机械通气为预测老年脓毒症患者30 d死亡的独立危险因素（P＜ 0.05），见表3。

表3 老年脓毒症患者30d死亡单因素与多因素Logistic回归分析

2.3 死亡风险预测模型（列线图模型）构建 根据单因素、多因素Logistic分析的结果结合临床经验判断，将多因素Logistic回归分析中差异有统计学意义的变量：年龄、血氧饱和度、血浆白蛋白、血尿素氮、血乳酸和机械通气纳入列线图模型的构建。结合单因素Logistic回归分析结果与临床经验判断，将重要生命体征（平均动脉压、心率、体温、呼吸频率）、尿量、血胆红素、转移性恶性肿瘤及肝功能不全等也纳入列线图模型的构建，见图1。

图1 老年脓毒症患者30 d内死亡风险的列线图模型

2.4 列线图模型预测效能评价 该模型预测老年脓毒症患者30 d 内死亡风险的ROC曲线下面积 （area under the curve, AUC）为0.777（95%CI= 0.743～0.810），见图2A；采用Bootstrap法绘制内部校准图发现校准曲线贴近标准曲线，提示列线图模型区分度及预测能力均较好，见图2B。列线图模型外部验证显示其预测死亡风险的AUC为0.747（95%CI=0.733～0.762），见图3A；外部校准图发现校准曲线仍贴近标准曲线，表明在外部数据中仍具有良好的预测价值，见图3B。

图2 老年脓毒症患者30 d内死亡风险的列线图模型效能评价

图3 老年脓毒症患者30 d内死亡风险的列线图模型外部验证性能评估

2.5 列线图模型与两种评分（SOFA和APACHE IV）的预测效能比较 SOFA评分预测老年脓毒症患者30 d内死亡风险的AUC为0.683（95%CI=0.641～0.724），采用Bootstrap法绘制校准图发现校准曲线贴近标准曲线，但SOFA评分区分度较于该列线图模型AUC低，见图4。APACHE IV评分预测老年脓毒症患者 30 d内死亡风险的AUC为0.733（95%CI=0.696～0.769），其校准图发现校准曲线仍贴近标准曲线，但APACHE IV评分区分度较于该列线图模型AUC低，见图5。

图4 老年脓毒症患者30 d内死亡风险的SOFA评分模型性能评估

图5 预测老年脓毒症患者30 d内死亡风险的APACHE IV评分模型性能评估情况

2.6 列线图模型与两种评分的DCA比较 DCA显示，该列线图模型的风险阈值概率范围大于SOFA和APACHE I评分。在相同的风险阈值概率下，相较于SOFA评分和APACHE IV评分，采用本列线图模型辅助临床决策具有更高的净获益率，提示本列线图模型具有更高的临床效用价值，见图6。

图6 老年脓毒症患者30 d内死亡风险的列线图模型、APACHE IV评分和SOFA评分模型的DCA比较

3 讨论

本研究探讨的目标人群为年龄≥60岁的脓毒症患者，通过单因素、多因素Logistic回归分析，结合临床实际情况，筛选出13项构建老年脓毒症患者短期死亡风险列线图模型的变量，分别是年龄、血氧饱和度、平均动脉压、心率、体温、呼吸频率、血浆白蛋白、血胆红素、血尿素氮、血乳酸、转移性恶性肿瘤、肝功能不全及机械通气。已有研究表明，年龄升高与脓毒症、急性呼吸衰竭等急危重症患者的预后有显著相关性[8]。本研究同样显示，高龄是老年脓毒症患者短期死亡预后的危险因素，这与老年人基础疾病多，健康状况欠佳有关。老年患者普遍有多种慢性疾病共存，随着年龄增加，其脏器功能逐渐衰退，导致器官储备能力和代偿能力降低，易加重脓毒症病情。

生命体征也是众多疾病预后评估的重要指标，老年患脓毒症患者时的生命体征也与其死亡预后密切相关。其中呼吸频率增加和平均动脉血压下降均是脓毒症患者预后不良的预测因素，有研究表明心率变异性与脓毒症的病死率也有关[9]。在急危重症疾病预测评分系统中，如SOFA和APACHE评分中，这些生命体征变量均为重要的评分指标[10]。体温变化与脓毒症预后关系的研究较多，大多数研究表明低体温与脓毒症患者较高病死率相关[11]，这也与本研究结果一致，当患者体温低于36 ℃，随着其体温的下降，死亡风险逐渐增加。此外，脓毒症患者低血氧饱和度状态，意味着病情可能出现急性呼吸衰竭，甚至出现急性呼吸窘迫综合征，通常需采用机械通气对症支持治疗，两者均间接反映了脓毒症严重程度[12]。

低血浆白蛋白、高胆红素和高尿素氮提示肝、肾的急性和/或慢性损害，与危重疾病不良预后相关。白蛋白由肝脏合成，是评价住院患者不良预后的重要生物标志物，血胆红素也是评估肝功能的重要指标。研究表明[4]，随着血浆白蛋白水平的降低，胆红素的升高，急性呼吸衰竭患者的死亡风险也逐渐增加。本研究结果与上述研究相似，患者血浆白蛋白降低，胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高等肝功能损害表现也是老年脓毒症患者死亡预后危险因素。血乳酸是细胞糖代谢的产物，与组织氧合代谢有关，主要反映组织灌注及细胞缺氧。研究表明血 乳酸水平与感染性休克患者病死率密切相关[13]，血乳酸＞4 mmol/L时，患者病死率明显增加，被认为是 脓毒症患者预后评估的重要指标[14]。尿素氮是蛋白质代谢的终末产物，肾功能损害早期，通常肾小球滤 过功能尚可，不会导致尿素氮显著升高，但随着肾损害的加重，患者尿素氮水平则会进一步显著升高。本 研究结果表明，随着血尿素氮的升高，老年脓毒症患者的死亡风险也逐步升高，与以往研究一致[15]。

本研究根据临床数据开发的评分模型（列线图模型）有助于临床医师对老年脓毒症患者短期死亡预后进行预测，为及早识别老年脓毒症急危重症患者提供依据。其在预警和预测老年脓毒症死亡风险方面具有一定优势。首先，本研究构建的列线图模型在建模组和外部验证组都有着较高的准确率，且列线图模型变量简便易获取，在临床工作中的易推广应用。此外，建模组和验证组的数据来自不同区域医院，使得该模型的适用性及推广性增加。但本列线图模型也存在一定局限性，比如作为一项回顾性研究，可能存在残留混杂因素；数据收集时间跨度较大，临床对脓毒症的治疗方法的改进可能影响研究结果等。综上所述，本研究今后仍有待进一步开展多中心、前瞻性的队列研究，以便更好地完善本列线图模型在老年脓毒症患者病情评估及死亡预测方面的作用。