氨甲环酸联合沙利度胺治疗小肠血管畸形出血的疗效观察

方诗洁 顾凌飞 ZULQARNAIN MUHAMMAD 凌丽倩 刘方舟 吕冰冰 吕文*

胃 肠 道 血 管 畸 形（gastrointestinal vascular malformations，GIVM）是指病变动脉、静脉或毛细血管的结构畸形，主要包括血管扩张、AVF（AVM）、血管瘤、血管发育不良等，可引起出血和缺铁性贫血，尤其在老年人中［1-2］，5%～6%的胃肠道出血是由上消化道或下消化道血管发育不良引起。在接受结肠镜检查的患者中，约1%的患者发现无症状结肠血管发育不良［3］，治疗上，以内镜下止血为主，剖腹探查术及手术止血仍是临床医师可以选择的治疗方法［2］，但术后患者再发出血率高，且多位于内镜难以到达的部位［4］，尤其是小肠血管畸形。近年来，沙利度胺因其可抑制血管生成被用于治疗小肠血管畸形引起消化道出血［5］，但沙利度胺作为血管生长抑制因子，止血效果佳，起效时间却长，因此选用起效快且安全的止血药物在早期起效尤为重要。氨甲环酸是抗纤溶药物，具有较好的止血效果［6］，广泛应用于产后出血、创伤性出血及上消化道出血。本研究探讨氨甲环酸联合沙利度胺治疗小肠血管畸形引起的出血疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年10 月至2020 年1 月本院小肠血管畸形引起消化道出血的患者78 例，男47 例，女31 例；年龄40～78（59.44±10.25）岁。纳入标准：①胶囊内镜提示小肠多发血管畸形或小肠毛细血管扩张；②小肠CT 未见占位性病变；③血红蛋白为轻度、中度、重度或极重度贫血且粪便隐血为阳性（+）、强阳性（++）或最强阳性（+++）；④年龄18～80 岁；⑤愿意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：①溃疡性结肠炎、胃肠道肿瘤等其他消化道疾病；②合并其他心、肝、肾、肺等重要脏器功能障碍；③对所用药物过敏者；④哺乳期或妊娠期；⑤不配合治疗者。采用随机数字表法分为观察组1、观察组2 和对照组，每组各26 例。3 组患者基线特征见表1。本研究经医院伦理学委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 3组患者基线特征

1.2 方法 对照组给予注射用生长抑素针（北京双鹭药业股份有限公司）250μg/h 持续微泵输液治疗；观察组1 采用口服沙利度胺（常州制药厂有限公司）50 mg/次，1 次/d（睡前）、氨甲环酸片（DAIICHI SANKYO CO.LTD.）500 mg/次，3 次/d，服用7～14 d；观察组2口服沙利度胺（常州制药厂有限公司）50 mg/次，1 次/d（睡前）。3 组均用药1 周、2 周、1 个月、6 个月后评价疗效，随访治疗后1 年再出血率情况。

1.3 观察指标及评价标准 比较3 组治疗1 周、2 周、1 个月、6 个月血红蛋白及粪便隐血情况。比较3 组治疗后1 年再出血率情况（再出血率=再出血例数/总例数×100%）。血红蛋白浓度低于正常血红蛋白下限至90 g/L 为轻度贫血；血红蛋白＞60～90 g/L 为中度贫血；血红蛋白＞30～60 g/L 为重度贫血；血红蛋白浓度≤30 g/L 为极重度贫血。粪便隐血分为阴性（-）、阳性（+）、强阳性（++）、最强阳性（+++）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血红蛋白变化 观察组1、2 患者治疗后血红蛋白浓度较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组1 中患者治疗1 周、2 周、1 个月、6个月后血红蛋白均较对照组及观察组2 高，具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各组治疗前后血红蛋白比较（±s）

表2 各组治疗前后血红蛋白比较（±s）

组别 n 治疗前 治疗后1 周 治疗后2 周 治疗后1 个月 治疗后6 个月观察组1 26 62.23±5.02 73.31±4.75 80.35±2.99 87.46±2.72 110.81±5.11观察组2 26 63.19±4.96 68.27±4.47 73.38±3.67 78.04±3.35 97.19±3.96对照组 26 63.08±5.07 66.97±4.26 70.81±3.67 74.38±3.32 96.04±3.98 F 值 13.879 50.938 115.354 87.772 P 值 0.761 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 治疗前后粪便隐血变化 观察组1 中26 例患者治疗后粪便隐血转阴时间早于观察组2 及对照组。见表3。

表3 各组不同时间点粪便隐血

2.3 治疗前后胶囊内镜下表现 治疗前胶囊内镜下小肠多处黏膜可见毛细血管扩张显露明显，局部红斑样改变，见散在出血点及糜烂灶，血管活动性出血，治疗后镜下可见红色病灶较前明显缩小，出血点及糜烂灶减少，活动性出血消失。

2.4 治疗后再出血率及不良反应比较 观察组1 再出血率3.8%，观察组2 再出血率11.5%，对照组再出血率19.2%，观察组1 再出血率低于观察组2、对照组再出血率。单用沙利度胺中，1 例患者出现腹痛腹胀，5 例患者出现口干、嗜睡、便秘，给予对症处理后缓解（未停药）。上述患者在治疗过程中均未出现出现肝毒性、深静脉血栓等不良反应。

3 讨论

沙利度胺是一种谷氨酸衍生物、血管生成抑制剂，主要作用机制是镇静止痛、免疫调节及抗炎作用和抑制血管生成及抗肿瘤作用，可用于治疗麻风结节性红斑、白塞氏综合征、炎症性肠病、肿瘤等疾病［7］，其致畸作用亦与抑制胚胎期血管生成有关。沙利度胺不仅可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞因子的分泌，降低细胞迁移和黏附，同时可以抑制NF-κB信号通路和促炎因子的分泌，抑制局部炎症反应，抗血管新生，达到止血疗效，但起效时间一般为2～3 个月，寻找一种能缩短出血时间并能加强沙利度胺止血效果的药物尤为重要。

氨甲环酸是一种以氨甲环酸为主要成分的抗纤溶药物，能与纤溶酶原、纤维蛋白的纤溶酶、赖氨酸高度结合，抑制纤维蛋白溶解［8-9］，抑制黏膜小血管出血，从而达到止血功效，临床上常用于产后出血、创伤性出血、上消化道出血及外科止血［10-11］。王丽娟等［12］研究显示，氨甲环酸联合西咪替丁治疗上消化道出血疗效显著，能减少输血量，明显改善临床症状，缩短止血时间和住院时间，同时明显减少单一治疗的不良反应，安全性更高，更具有优势［13］。张斌［14］应用氨甲环酸联合奥美拉唑治疗30 例患者较单用奥美拉唑治疗的30 例患者，止血时间、住院时间及再出血率明显降低（P＜0.05）。因此，氨甲环酸可以快速安全有效止血，在消化道出血早期（1～2 周）快速止血，改善早期临床症状。

本研究发现，3 组治疗后血红蛋白均较治疗前明显上升，较治疗前相比差异有统计学意义，妥塞敏联合沙利度胺相同时间治疗后的血红蛋白均较其余两组高，血红蛋白上升时间点较其余两组提前，具有统计学意义，同时患者的粪便隐血转阴时间早于观察组2 及对照组，一般情况明显好转，症状改善明显，治疗后1 年随访，观察组1 患者再出血率较其余2 组低，由此我们可以得出，氨甲环酸联合沙利度胺治疗小肠血管畸形引起的消化道出血有显著效果，氨甲环酸可以减少止血所需时间，能在早期起到快速有效的止血疗效，减轻患者临床症状，为沙利度胺改善血管畸形创造有利的时间窗。但由于氨甲环酸是一种抗纤溶药物，易明显增高血栓形成的风险，用药时间不应过长.MYERS 等［15］研究表明，氨甲环酸注射使静脉血栓事件风险增加了3.3 倍，口服氨甲环酸安全性更高，便捷性更强，更具有优势。因此，氨甲环酸应用于老年群体、心血管疾病患者或其他血栓高风险人群时，应减少用药时间，疗程一般7～14 d，临床充分评估用药疗效后早期停药，减少血栓形成的风险，在沙利度胺起效前2～3 个月内快速安全止血，改善患者前期不良症状的同时加快止血进程，为沙利度胺抑制血管生成提供前期保障。

综上所述，氨甲环酸联合沙利度胺治疗小肠血管畸形出血的临床疗效显著，口服氨甲环酸可明显减少出血时间，早期改善小肠血管畸形引起的出血情况，加强沙利度胺抑制血管新生和止血的疗效，安全性高，静脉血栓形成风险小，便捷性强。