滴定法测定三氧化硫三甲胺络合物的含量
2023-06-10张建丽任峰石春利伞箭2
张建丽，任峰，石春利，伞箭2
（1.华北制药河北华民药业有限责任公司，河北 石家庄 052165；2.华北制药股份有限公司，河北 石家庄 050015）
0 引言
三氧化硫三甲胺（结构式如图1 所示）为三氧化硫与三甲胺的复合物，因其反应温和，性质稳定，而被广泛应用于化工、制药、生物工程、食品等领域，是一种重要的医药中间体，也是一种重要的硫酸酯化剂、磺化试剂[1-4]。例如在抗血栓药物磺达肝癸钠和抗菌药物阿维巴坦钠关键中间体制备中，三氧化硫三甲胺均用于羟基的硫酸酯化剂，三氧化硫三甲胺的质量情况对药物中间体的制备起着重要作用[5]。
图1 三氧化硫三甲胺络合物结构式
目前尚没有专属性强、简便准确的方法测定三氧化硫三甲胺络合物的含量，同时，滴定法测定其含量的分析方法未见报道。笔者根据化合物性质，对三氧化硫三甲胺络合物含量测定的滴定方法进行探讨，本方法准确度高、操作简便，适用于三氧化硫三甲胺络合物的含量测定。
滴定分析法是化学定量分析方法中最重要的一个分析方法，它是一种简便、快速的定量分析方法，在常量分析中有较高的准确度，被广泛应用在原料药的含量测定中[6]。该方法又称容量法，是将已知浓度的滴定液滴加到待测物溶液中，直到所加滴定液与待测物按化学计量反应完全为止，根据滴定液浓度和消耗体积，计算出待测物的含量。一般借助于指示剂的颜色变化判断滴定终点，也有自身颜色变化指示终点的。
作者根据三氧化硫三甲胺络合物的性质，对三氧化硫三甲胺络合物含量测定的滴定方法进行研究，建立一种操作简便、线性好、重复性好、溶液稳定的三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的检测方法，以满足现有需要。本方法准确度高、操作简便，适用于三氧化硫三甲胺络合物的含量测定。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
仪器：梅特勒-托利多FE20 型pH 计；梅特勒-托利多XS105 型电子天平。
试剂：三氧化硫三甲胺络合物，市售；氢氧化钠、盐酸为分析纯试剂；甲基橙指示剂、盐酸标准溶液（1.0 mol/L）、氢氧化钠标准溶液（1.0 mol/L）：按中国药典2020 版四部附录配制[7]；水为纯化水。
1.2 实验原理
利用三氧化硫三甲胺络合物的化学特性，使用过量的氢氧化钠溶解三氧化硫三甲胺络合物，同时过量的氢氧化钠与样品中的三氧化硫进行中和反应；再使用盐酸标准溶液进行返滴定，盐酸标准溶液首先与体系中过量的氢氧根离子发生中和反应，再与体系中的三甲胺进行反应，通过体系消耗的盐酸标准溶液与空白实验所消耗的盐酸标准溶液进行计算，进而得出样品消耗的氢氧化钠的量，进而得出样品含量。本文提供的测定方法的反应过程如下：
空白试验：
样品测定：
式（2） +式（4）得出：
如上式：空白试验所消耗的盐酸标准溶液的量减去样品测定消耗的盐酸标准溶液的量，即为三氧化硫三甲胺络合物消耗的氢氧化钠的量，从而计算三氧化硫三甲胺络合物的含量。
1.3 实验方法
精密称取三氧化硫三甲胺络合物样品0.5 g，加入1.0 mol/L NaOH 溶液20 mL 使样品完全溶解，加入甲基橙指示剂，用1.0 mol/L HCl 标准溶液进行滴定，溶液变为橙色即为终点，记录反应所消耗的盐酸标准溶液的体积，同时做空白。 计算公式如式（6）：
式中：V空白为空白试验消耗的盐酸滴定液的体积（mL）；V样品为样品测定消耗的盐酸滴定液的体积（mL）；C为盐酸滴定液的浓度（mg/mL）；139.174 为三氧化硫三甲胺相对分子质量；M为三氧化硫三甲胺样品量（g）；1 000 为g 与mg 单位换算。
2 结果与讨论
2.1 方法学验证
2.1.1 精密度试验
精密称取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺络合物（含量为95%）样品约0.5g，分别称取6 份，再根据“1.3”项下方法进行滴定试验，同时进行空白试验6次，记录每次试验所消耗的盐酸标准溶液的体积，计算6 份三氧化硫三甲胺络合物含量，结果如表1 所示。
表1 精密度试验结果
从结果可以看出含量为95.37%～95.78%，相对标准偏差（RSD） 为0.18%，这表明，酸碱滴定法的精密度基本满足三氧化硫三甲胺络合物含量测定的定量分析要求。
2.1.2 中间精密度试验
由不同的分析人员进行操作，精密称取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺络合物（含量为95%）样品约0.5g，分别称取6 份，再根据“1.3”项下方法进行滴定试验，同时进行空白试验6 次，记录每次试验所消耗的盐酸标准溶液的体积，计算6 份三氧化硫三甲胺络合物含量，结果如表2 所示。
表2 中间精密度试验结果
从结果可以看出，分析人员B 测定的含量为95.44%～95.71%，相对标准偏差（RSD） 为0.11%，12个数据的相对标准偏差（RSD） 为0.14%，这表明，酸碱滴定法的精密度基本满足三氧化硫三甲胺络合物含量测定的定量分析要求。
2.1.3 准确度试验
使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺络合物（含量为95%），分别称取样品约0.4 g（3份），0.5 g（3份），0.6 g（3份），再根据“1.3”项下方法进行滴定试验，同时进行空白试验9 次，记录每次试验所消耗的盐酸标准溶液的体积，计算9 次试验结果，并计算回收率，结果如表3 所示。
表3 回收率试验结果
从结果可以看出，三氧化硫三甲胺络合物回收率为100.24%～100.73%，平均回收率为100.43%，相对标准偏差为0.18%。这表明，酸碱滴定法的准确度基本满足三氧化硫三甲胺络合物含量测定的定量分析要求。
2.1.4 线性关系的考察
使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺络合物（含量为95%），分别精密称取样品约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 g，再根据“1.3”项下方法进行滴定试验，同时进行空白试验，记录每次试验所消耗的盐酸标准溶液的体积。分别以称样量（g） 为横坐标，空白试验消耗的盐酸标准溶液的体积减去样品测定消耗的盐酸标准溶液的体积的差值（mL） 作为纵坐标，绘制标准曲线得到的回归方程、相关系数和线性范围。所得线性方程及相关系数如表4 所示。结果表明，称样量在0.201 2～0.602 1 g 范围内与盐酸标准溶液体积差值呈良好线性关系。
表4 线性范围结果
表5 常用的酸碱指示剂
2.1.5 样品测定
取1 个批号的三氧化硫三甲胺络合物适量，精密称定，再根据“1.3”项下的方法测定含量，平行测定两次，结果的平均值为95.48%。
2.2 滴定管、指示剂的选择
2.2.1 滴定法测定三氧化硫三甲胺络合物含量时滴定管的选择
三氧化硫三甲胺络合物的理论含量一般在100%左右，0.5 g 三氧化硫三甲胺络合物消耗NaOH 的量约0.007 2 mol，折算消耗1.0 mol/L NaOH 溶液的体积约为7.2 mL；0.5 g 三氧化硫三甲胺络合物消耗HCl 的量约为0.003 6 mol，折算消耗1.0 mol/L HCl滴定液的体积为3.6 mL；本文方法使用的1.0 mol/L NaOH 溶液的体积为20 mL，减去与三氧化硫三甲胺络合物反应的量，过量的1.0 mol/L NaOH 溶液的体积约为12.8 mL，消耗1.0 mol/L 盐酸滴定液的体积约为12.8 mL，即样品溶液共计消耗1.0 mol/L 的盐酸滴定液约16.4 mL，空白溶液所消耗的1.0 mol/L 盐酸滴定液的体积约20.0 mL，本品的滴定液为1.0 mol/L的盐酸滴定液，因此，进行样品测定时，笔者认为应优先选择体积为25 mL 的常量酸式滴定管，以减小测定误差。
2.2.2 指示剂的选择及滴定终点的判定
酸碱滴定一般没有外观变化，因此需要借助指示剂的颜色改变来确定滴定终点，滴定过程中需要根据溶液的pH 变化情况选择合适的指示剂，滴定过程包含滴定前、化学计量点前、化学计量点时和化学计量点后四个阶段，滴定到化学计量点附近溶液pH 值所发生的突跃现象有非常重要的实际意义，它是选择指示剂的依据，变色范围全部或一部分在滴定突跃范围内的指示剂可选用来指示滴定终点。本文所述方法为强酸滴定强碱，滴定液为1.0 mol/L 的盐酸滴定液，滴定突跃的范围为pH=10.70～3.30，由于人眼对各种颜色的敏感程度不同，加上两种颜色有互相掩盖的作用，影响观察，实测到的酸碱指示剂的变色范围会有所差异，在变色范围内指示剂颜色变化最明显的那一点的pH 值，称为滴定指数，这个点就是实际的滴定终点，本文所述方法所选用的甲基橙指示剂的滴定指数为4，在本文所述方法的滴定突跃范围内，因此，经过反复试验，最终选择甲基橙作为指示剂，以橙色作为滴定终点判定色。
2.2.3 滴定法测定三氧化硫三甲胺络合物含量时甲基橙指示剂的反应
甲基橙是一种酸碱指示剂，属偶氮类化合物，它的酸式和其共轭碱式具有不同的颜色，在滴定过程中，溶液pH 改变时，指示剂或给出质子由酸式变为其共轭碱式，或接受质子由碱式变为其共轭酸式，引起结构的变化，引起指示剂的变色，甲基橙的变色机理和变色范围如图2 所示。
图2 甲基橙的变色机理和变色范围
3 结语
建立了一种新的定量测定三氧化硫三甲胺络合物含量的方法，并进行方法学验证。结果表明，称样量在0.201 2～0.602 1g 范围内线性关系良好，相关系数0.999 9，平均回收率为100.43%，RSD=0.18%。操作过程中使用25 mL 的常量酸式滴定管，选择甲基橙作为指示剂，以橙色作为滴定终点判定色。该方法操作简单、灵敏度高、准确性高、专属性强，可用于三氧化硫三甲胺络合物含量的测定，为对生产过程中质量控制提供了依据。
