急性胰腺炎并发胰腺假性囊肿危险因素的meta分析

马明福,魏志国,何铁英

(新疆医科大学第一附属医院 胰腺外科,新疆 乌鲁木齐 830011)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是多种原因导致胰管压力增高、胰酶异常激活、胰腺组织自身消化引起胰腺水肿、出血及坏死等炎性改变[1],是临床常见的急腹症之一。AP可引起全身或局部并发症。全身并发症主要有全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)、腹腔高压及腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome, ACS)。局部并发症主要与胰腺和胰周液体积聚、组织坏死有关,包括早期(<4周)的急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚(acute necrotic collection, ANC)及后期(>4周)的胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst, PP)、包裹性坏死(walled-off necrosis, WON)[2]。其中,PP常常为AP的局部并发症之一,由于炎症刺激、胰管内压力增高,主胰管及其分支破裂,导致胰周液体集聚。当集聚的胰周液体超过4周易被纤维或肉芽组织包裹,其内富含胰酶及坏死组织,并且囊壁无内皮细胞覆盖,故而称之为假性囊肿[3]。据报道,AP中PP的患病率为6%～18.5%[4]。PP患者的临床表现表现出广泛的差异,从无症状到并发症引起的重大腹部灾难[5]。因此,假性囊肿可以表现为没有特异性的症状;也可以表现为腹痛、恶心、呕吐和体重减轻。此外,患者也会出现假性囊肿并发症引起的胆道梗阻所致的黄疸、发热和胸腔积液,甚至感染的假性囊肿引起的脓毒症以及囊内出血和假囊破裂[6-7], 这将严重影响患者的病情及增加病死率。所以,对影响AP假性囊肿形成的相关危险因素及早发现对完善患者防治策略及改善预后是至关重要的。既往关于AP并发假性囊肿危险因素的相关文献多为小样本、单中心研究,缺乏大样本的病例对照研究、队列研究以及相关的meta分析。因此,我们检索AP并发PP危险因素的相关文献,通过meta分析的方法,探讨AP并发PP的独立危险因素,旨在为临床早期预测PP的形成提供理论依据,对存在危险因素的患者进行干预处理,以改善患者的病情预后。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索收录在中国知网(CNKI)、CBM、万方数据库、维普数据库、Medline数据库、Embase、Cochrane Library、web of science中自建库至2022年11月公开发表的所有关于AP和PP的中、英文文献。英文检索策略为(“Pancreatitis”[Mesh]) OR (Pancreatitis, Acute Edematous[Title/Abstract]) OR (Acute Edematous Pancreatitides[Title/Abstract])) OR (Edematous Pancreatitides, Acute[Title/Abstract])) OR (Edematous Pancreatitis, Acute[Title/Abstract]) OR (Pancreatitides, Acute Edematous[Title/Abstract]) OR (Acute Edematous Pancreatitis[Title/Abstract]) OR (Pancreatic Parenchymal Edema[Title/Abstract]) OR (Edema, Pancreatic Parenchymal[Title/Abstract]) OR(Pancreatic Parenchymal Edemas[Title/Abstract]) OR (Parenchymal Edema, Pancreatic[Title/Abstract]) OR (Pancreatic Parenchyma with Edema[Title/Abstract]) OR (Pancreatitis, Acute[Title/Abstract]) OR (Acute Pancreatitis[Title/Abstract]) OR (Acute Pancreatitides[Title/Abstract])) OR (Pancreatitides, Acute[Title/Abstract]) OR (Peripancreatic Fat Necrosis[Title/Abstract]) OR (Fat Necrosis, Peripancreatic[Title/Abstract]) OR (Necrosis, Peripancreatic Fat[Title/Abstract]) OR (Peripancreatic Fat Necroses[Title/Abstract]) AND (“Pancreatic Pseudocyst”[Mesh]) OR (Pancreatic Pseudocysts[Title/Abstract]) OR(Pseudocyst, Pancreatic[Title/Abstract]) OR (Pseudocysts, Pancreatic[Title/Abstract]) AND (“Risk Factors”[Mesh]) OR (Factor, Risk[Title/Abstract]) OR (Risk Factor[Title/Abstract]) OR (Risk Scores[Title/Abstract]) OR (Risk Score[Title/Abstract]) OR (Score, Risk[Title/Abstract]) OR (Risk Factor Scores[Title/Abstract]) OR (Risk Factor Score[Title/Abstract]) OR (Score, Risk Factor[Title/Abstract]),中文检索策略为“急性胰腺炎”and(“胰腺假性囊肿”or“胰腺假囊肿”or“假性胰腺囊肿”)and(“危险因素”or“相关因素”or“影响因素”)。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①经AP诊断标准确诊的AP及AP发病4周后腹部CT或超声确诊的PP,并且对其形成的相关危险因素进行的研究;②国内外公开发表文献,研究设计为病例对照研究或队列研究;③从文章中可以获取完整的数据及多因素Logistic回归分析OR值及95%CI,或者是通过简单的运算获得数据,亦可以通过联系原始文章的作者获得;④各文献研究假设及研究方法相似;⑤同一研究单位或针对同一人群的研究,仅纳入最近期报道及最全面报道的文献;⑥研究样本容量不少于60例;⑦暴露的定义相同;⑧以中文或英文形式发表的文献。

1.2.2排除标准 ①慢性胰腺炎导致的PP形成的相关危险因素研究;②同一研究单位或同一研究人群的重复报道;③文献中的原始数据有缺失,或者统计方法有误且无法修复;④病例报告、评论文章、综述、动物研究和会议摘要;⑤未能清楚地提供可供分析的数据(无OR值及95%CI)或存在明显自相矛盾的数据的研究;⑥缺乏对照组的研究;⑦非病例对照研究或队列研究;⑧非中、英文文献。

1.3文献筛选 按照事先拟定的纳入排除标准对检索的文献进行筛选:①初筛:通过阅读文献摘要及题目,筛选出明显不符合要求的文献,并且筛出重复文献;②阅读全文后筛选:仔细阅读初步筛选后的文献,严格按照事先的纳入排除标准,再次筛出不符合标准的文献或无法获取完整数据的文献;③获取更多文献:对纳入文献的参考文献进行再次筛选,以免遗漏相关文献;④2名研究人员交叉核对纳入文献,对存在有分歧难以达成共识的文献,请第3名研究人员决定。

1.4文献质量评价 由两名研究者按照纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[8]标准独立评价纳入研究的质量。NOS包括:研究对象的选择4个条目(4分)、组间可比性1个条目(2分)、暴露因素测量或结果测量3个条目(3分),总分9分,评分≥7分为文献质量良好。质量评价过程中,如意见不一致由两名研究者协商或第三名研究者仲裁。

1.5数据提取 两名研究者使用预定义的数据提取表单,独立地提取数据。有分歧的通过与第三者进行解决。研究的数据由两位作者独立提取和总结,数据包括:①文献一般资料:第一作者、国家地区、发表时间、研究设计类型;②质量评价资料:纳入研究的方法学质量评价指标,如对象的选择、组间可比性、暴露因素的测量或结果测量;③数据资料:病例组和对照组样本量、危险因素、危险因素的OR值及95%CI,对于信息不足的研究,研究人员可以联系原始作者来获取和验证数据。

1.6统计学方法 ①合并效应量:采用Review manager 5.4和Stata 14.0软件进行meta分析,对危险因素的OR值及其95%CI进行定量合并。若原始数据值提供OR值及其95%CI,则将原始数据进行转化,得出效应量(ES=LnHR)和效应量的标准误[SE=(Ln区间上限-Ln区间下限)/3.92],然后通过软件进行合并。②异质性检验及敏感性分析:各研究间的异质性采用χ2检验结合I2进行判断,若P>0.10,I2<50%,表明各研究之间存在统计学同质性,选择固定效应模型进行meta分析;若P≤0.10,I2≥50%,表明各研究之间存在统计学异质性,选择随机效应模型进行meta分析。对各研究之间存在统计学异质性的问题,进行敏感性分析,即通过将其中每个研究删除一次进行敏感性分析,进而判断异质性来源。③发表偏倚的判断:通过漏斗图判断是否存在发表偏倚。若漏斗图两边对称,提示不存在发表偏倚,反之则存在发表偏倚。

2 结 果

2.1检索结果 共检索出698篇相关文献,Medline数据库(via pubmed) 63篇、Embase数据库(via embase.com) 285篇、Cochrane Library 16篇、web of science 291篇、CNKI 8篇、CBM 17篇、万方数据库 17篇、维普数据库中0篇。按照纳入和排除标准,最终纳入符合研究目的文献14篇,文献筛选流程如图1所示。

图1 文献检索流程图

2.2纳入文献质量评价 由两名研究者独立地采用NOS评价符合研究目的14篇文献的质量,从“研究对象选择”、“组间可比性”、“暴露或结果评价”3个方面评价文献质量,最后评价得出14篇文献评分均≥7分,提示14篇文献质量较高,且均符合研究目的,故不予剔除。故最终纳入14篇文献,见表1。

表1 最终纳入研究的NOS评分

2.3纳入文献的基本情况 最终纳入文献14篇,中文文献8篇,外文文献6篇。病例组共纳入1 305例,对照组共纳入5 954例。纳入的文献为病例对照研究或队列研究,纳入文献的相关指标包括男性、糖尿病病史、腹水、胸腔积液、腹部触及包块、CTSI、血清白蛋白水平、BMI、皮下脂肪厚度、禁食时间、血钙水平、饮酒史、血清甘油三酯水平、C反应蛋白水平、既往胰腺炎病史、D-二聚体水平、乳酸脱氢酶浓度、碱性磷酸酶浓度、从出现症状到就诊时间、感染性胰腺坏死。纳入文献的基本特征见表2。

表2 纳入研究文献基本特征

2.4AP并发PP危险因素的meta分析

2.4.1性别 首先评估了性别对AP并发PP形成的影响,共纳入3篇[9, 14, 20]文献,如图2 所示。共纳入研究对象651例,其中病例组228例,对照组423例。Meta分析结果示,I2=0%,P=0.47>0.1;提示组间无异质性,故采用固定效应模型,计算OR=3.94,95%CI=(2.12, 7.31),P<0.01。即男性AP患者并发假性囊肿的风险是女性对照组的3.94倍。

图2 性别森林图

2.4.2糖尿病病史 共有6篇[9, 11, 13-16]文献报道了糖尿病病史对AP并发PP形成的影响,如图3a所示。共纳入研究对象2 373例,其中病例组416例,对照组1 957例,meta分析结果示,I2=64%,P=0.02<0.1;提示组间存在异质性。为了探讨异质性来源,通过敏感性分析发现,徐太军等[13]的研究对汇总的OR值影响大,考虑与组间异质性有关,剔除后再次统计分析结果示,I2=20%,P=0.29>0.1;提示组间没有异质性,故采用固定效应模型,计算OR=2.62,95%CI=(2.04,3.36),P<0.01,如图3b所示。即有糖尿病病史的AP患者发生PP的风险是对照组的2.62倍。

图3a 糖尿病病史森林图

2.4.3CTSI 共纳入6篇[9-12, 20, 22]文献报道了AP患者存在评分高的CTSI对PP形成的影响,如图4a所示。共纳入研究对象1 603例,其中病例组365例,对照组1 238例,meta分析结果示,I2=51%,P=0.07<0.1;提示组间存在轻度的异质性。为了探讨异质性来源,通过敏感性分析发现,范丽玉[9]的研究对汇总的OR值影响大,考虑与组间异质性有关,剔除后再次统计分析结果示,I2=13%,P=0.33>0.1;提示组间没有异质性,故采用固定效应模型,计算OR=1.50,95%CI=(1.31,1.72),P<0.01。如图4b所示。即CTSI评分高的AP患者发生PP的风险是对照组的1.50倍。

图3b 糖尿病病史敏感性分析

图4a CTSI森林图

图4b CTSI敏感性分析

2.4.4血清白蛋白水平 共纳入5篇[10-12, 14, 22]文献报道了血清白蛋白水平对AP患者PP形成的影响,如图5所示。共纳入研究对象1 204例,其中病例组239例,对照组965例,meta分析结果示,I2=22%,P=0.27>0.1;提示组间没有明显的异质性,故采用固定效应模型,计算OR=0.88,95%CI=(0.83,0.92),P<0.01。即血清白蛋白低的AP患者发生假性囊肿的风险是对照组的0.88倍。

图5 血清白蛋白水平森林图

2.4.5饮酒史 共纳入5篇[13, 15, 18-19, 21]文献报道了饮酒史对AP患者并发PP形成的影响,如图6a所示。共纳入研究对象5 321例,其中病例组854例,对照组4 467例,meta分析结果示,I2=85%,P=0.01<0.1;提示组间存在高度的异质性。为了探讨异质性来源,通过敏感性分析发现,徐太军等[13]的研究对汇总的OR值影响大,考虑与组间高度异质性有关,剔除后再次统计分析结果示,I2=0%,P=0.6>0.1;提示组间没有异质性,故采用固定效应模型,计算OR=4.36,95%CI=(2.77,6.88),P<0.01。如图6b所示。即既往有饮酒史的AP患者发生PP的风险是对照组的4.36倍。

图6a 饮酒史森林图

图6b 饮酒史敏感性分析

2.4.6既往胰腺炎病史 共纳入3篇[15, 19, 21]文献报道了既往胰腺炎病史对AP患者假性囊肿形成的影响,如图7所示。共纳入研究对象4 859例,其中病例组783例,对照组4 076例,meta分析结果示,I2=83%,P<0.1;组间存在异质性。为了探讨异质性来源,需对每个研究删除一次进行敏感性分析,因纳入文献只有3篇,无法进行敏感性分析,故采用随机效应模型,计算OR=2.73,95%CI=(1.15,6.51),P<0.05。即既往有胰腺炎病史的AP患者并发假性囊肿的风险是对照组的2.73倍。

图7 既往胰腺炎病史森林图

2.5发表偏倚分析 对纳入文献不少于5篇的研究因素作漏斗图,包括糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、饮酒史。如图8～11所示,提示都存在一定的发表偏倚。

图8 糖尿病病史漏斗图

图9 CTSI漏斗图

图10 血清白蛋白水平漏斗图

图11 饮酒史漏斗图

3 讨 论

目前,探索影响AP并发假性囊肿形成的相关危险因素是临床医师关注的焦点之一,其对于指导个体化治疗具有重要意义。本研究选择性别、糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、既往饮酒史、既往胰腺炎病史共6项危险因素进行meta分析,结果显示这些危险因素对AP患者PP形成都有不同的影响。在性别方面,经过meta分析得出AP男性患者并发PP的风险是对照组女性患者3.94倍,即性别与AP患者PP形成是有相关性的,这与国外相关文献报道一致[20]。考虑该疾病好发于中青年男性[23],主要是因为男性饮酒的人数比例较高、饮酒量大、持续时间长[24]。本文通过meta分析发现,既往有饮酒史的AP患者发生PP的风险是对照组的4.36倍,与国外相关报道也是一致的[19]。其发病机制为乙醇直接及间接作用于胰腺管,如促进缩胆囊素分泌,造成胰液分泌增多,引起胰管压力上升,同时乙醇会促使胰酶在胰腺胰泡细胞中提前活化,造成弥漫性损伤,在AP发生时,瀑布式爆发的炎性反应进一步加重了胰管的损伤,导致破裂及胰液渗漏,形成急性液体积聚,可进一步形成PP[25-26]。然而,也有部分国外报道发现,酒精性胰腺炎与PP发生并无相关性[20, 27]。较多研究[28-30]发现,糖尿病与AP病情严重程度相关。此外,空腹血糖升高能增加AP的发病风险[31]。本文通过meta分析发现,既往有糖尿病病史的AP患者,其PP发生风险是既往无糖尿病患者的2.62倍。糖尿病患者若血糖控制不佳,可导致全身微血管出现粥样硬化,导致血管管腔变窄,组织器官微循环灌注不足。AP发生时,胰腺组织发生水肿、缺血甚至进一步坏死等,可导致胰岛素分泌不足及排出道受阻,进一步影响患者血糖水平[32],进而血糖升高。同时血糖升高后反过来又作用于胰腺组织,加重炎性反应、胰腺损害,形成恶性循环,并发症的风险显著升高[33]。与初次AP患者相比,存在既往胰腺炎病史的患者的就诊延迟更长,复发性胰腺炎更频繁,从出现症状到去医院就诊的时间较长可能与假性囊肿形成有关,因为随着治疗的延迟,胰腺炎症可能会恶化,严重组织坏死和随后形成急性积液的可能性也会增加[19]。蒋丽丽等[34]研究表明,复发性AP会增加PP的发病率,考虑为AP反复发生,破坏胰腺组织,改变胰腺正常解剖结构,增加积液积聚发生的可能性,从而导致PP发病率的提高。CTSI评分是综合胰腺炎症反应和胰腺坏死范围的综合评分系统,在早期AP患者的严重程度分级中具有重要价值[35],CTSI评分在一定程度上对AP患者的并发症及病死率具有预测价值[36]。Poornachandra等[20]进行的一项前瞻性研究认为CTSI评分越高,AP并发PP的风险越大,且高CTSI评分与PP的形成密切相关。高道键等[10]研究也证实了高CTSI评分与胰腺炎后并发PP密切相关,且认为高CTSI评分与PP等局部并发症的发生呈正相关。早期CT检查Balthaza评分越高,坏死的范围越大,胰周渗出吸收缓慢,更容易被纤维或肉芽组织包裹形成假性囊肿。血清白蛋白主要由肝脏合成,其主要生理功能包括维持胶体渗透压、保护微血管、抗氧化、清除自由基、抗凝、抗炎等作用[37]。在AP早期肝脏合成白蛋白的能力降低,使血清白蛋白含量急剧下降[38]。血清白蛋白是维持胶体渗透压的主要成分,低蛋白血症会加重AP的胰周渗出,同时血浆胶体渗透压的降低,会减缓胰周积液的吸收,增大积液被纤维及肉芽组织包裹的机会,促进PP的形成。

然而本研究仍存在一定的局限性:(1)对糖尿病病史、CTSI、血清白蛋白水平、饮酒史4个因素做漏斗图提示都存在发表偏倚,考虑与下列几个因素有关关:检索文献时,检索策略及检索范围窄以及未通过手动检索相关纸质杂志,导致漏检;纳入部分研究的样本量只有62例,样本量太小导致偏倚;有些作者选择发表阳性结果的成果,而对阴性结果不予发表进而导致发表偏倚;(2)初筛文献只纳入了中英文文献,可能带来语种选择的偏倚。若需得到更为精确的结论, 其他语种出版的文献也应包括在内;(3)本研究合并效应量均为多因素logistic回归分析的OR值,虽然混杂偏倚较小,但由于关于多因素OR值报告的文献较少,故纳入文献较少。如探讨腹水、胸腔积液、腹部可触及包块、BMI、血钙浓度、C反应蛋白水平的研究中仅纳入2篇文献;另如探讨皮下脂肪厚度、禁食时间、甘油三酯水平、D-二聚体水平、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平、从出现症状到就诊时间、感染性胰腺坏死仅纳入1篇,都未能进行meta分析。此外,探讨性别对AP患者PP形成的meta分析中仅纳入3篇文献,且组间存在异质性,然而因纳入研究太少未能通过敏感性分析查找异质性的原因;(4)本研究纳入文献均为小样本、单中心研究,将来需要更多的多中心、大样本的前瞻性研究对危险因素加以证实。

综上所述,本文将相关危险因素经meta分析后提示男性、既往糖尿病病史、高CTSI评分、既往饮酒史、既往胰腺炎病史及低蛋白血症是AP后并发PP的危险因素。针对存在上述危险因素的AP患者,及早采取相应干预措施,以预防PP的形成以及改善患者的预后。