泼尼松联合阿奇霉素序贯疗法治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效及对血清TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白和下游炎性因子水平的影响

严 慧, 王兰英, 吴小磊, 洪 源, 彭建霞

肺炎支原体肺炎是临床儿科较为常见的呼吸系统疾病,好发于3～12岁儿童,以秋冬季发病率较高[1]。流行病学调查显示,肺炎支原体肺炎约占所有儿童社区获得性肺炎疾病的30%[2]。目前,临床上通常采用阿奇霉素序贯疗法作为儿童重症肺炎支原体肺炎的主要治疗方法,但是部分患者治疗效果不佳。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[3]建议,针对儿童重症肺炎支原体肺炎可采取多种药物联合治疗。髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR 4)以及核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)在炎性反应的过程中发挥重要作用。其中MyD88在Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)中作为关键分子参与疾病的进展[4]。泼尼松通过对细胞因子的显著抑制作用,改善患者临床症状。本研究旨在探讨泼尼松联合阿奇霉素序贯疗法治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效及对血清TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白和下游炎性因子水平的影响,为优化儿童重症肺炎支原体肺炎的临床治疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 招募2019年1月至2022年6月唐山市妇幼保健院收治的儿童重症肺炎支原体肺炎患者120例,其中男性66例,女性54例,年龄3～12(5.25±1.02)岁,体重13.69～28.99(20.69±2.36)kg,身高98.59～135.69(118.75±5.69)cm,急性生理和慢性健康状态评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)的平均得分为(138.37±12.15)分。采用随机数字表法将其分为对照组(采用阿奇霉素治疗,60例)和观察组(采用泼尼松联合阿奇霉素治疗,60例)。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。研究获医院医学伦理委员会批准(批号:20191215),患者监护人签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合儿童重症肺炎支原体肺炎的诊断标准[5];(2)影像学检查诊断明确;(3)无免疫系统疾病;(4)年龄<14岁。排除标准:(1)其他因素导致的儿童肺炎;(2)伴有其他呼吸道疾病的患者;(3)有严重合并症或并发症者;(4)糖皮质激素使用超过3个月。

1.3治疗方法 两组患者入院后均给予吸氧、雾化祛痰、止咳平喘、退热、营养心肌等综合处理。对照组予阿奇霉素(山东罗欣药业集团股份有限公司,国药准字H20065405,0.25 g/支)治疗,剂量5～10 mg/kg,溶入250 ml生理盐水后静脉滴注,滴注时间1 h以上,1次/d,连用4 d后停药3 d。第2周复用阿奇霉素,疗程14 d。观察组在对照组治疗方案基础上联合甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集团容生制药有限公司,批号:J1704001,40 mg/瓶),剂量1～2 mg/kg,静脉滴入,2次/d,与阿奇霉素同时开始用药,症状减轻后3～5 d酌情减量,连用7 d。

1.4观察指标

1.4.1 疗效指标 包括体温恢复时间(体温恢复至37.3 ℃以下的时间)、咳嗽缓解时间(咳嗽频率降低80%以上的时间)、咳痰缓解时间(咽部的咳痰量降低80%以上的时间)、喘息缓解时间(喘息频率降低80%以上的时间)、肺部啰音消失时间、住院时间。

1.4.2 临床肺部感染评分(Clinical Pulmonary Infection Score,CIPS)[6]主要通过对患者的体温、白细胞计数、气道分泌物、氧合情况、胸部X射线、痰培养情况进行评价,每项评分为2分,总计为12分。CIPS总分越高,提示患者的临床肺部感染情况越严重。

1.4.3 TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白检测 于治疗前和治疗4周后采集患者静脉血4 ml,经离心后收集血清,采用酶联免疫法进行TLR4、MyD88、NF-κB水平检测,所用试剂盒购自上海酶联免疫公司,检测操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.4 炎性因子检测 于治疗前和治疗4周后采集患者静脉血4 ml,经离心后收集血清,采用酶联免疫法检测C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、降钙素原(procalcitonin,PCT)水平,试剂盒购自上海酶联免疫公司,检测操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1两组疗效指标比较 观察组患者的体温恢复时间、咳嗽缓解时间、咳痰缓解时间、喘息缓解时间、肺部啰音消失时间较对照组更快,住院时间更短,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效指标比较

2.2两组CIPS项目评分比较 两组治疗前CIPS各项目评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组的体温、白细胞计数、气道分泌物、氧合情况、胸部X射线、痰培养项目评分以及CIPS总分均较治疗前降低,且观察组评分较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组CIPS项目评分比较分]

2.3两组TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白水平比较 两组治疗前TLR4、MyD88、NF-κB水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组TLR4、MyD88、NF-κB水平均降低,且观察组水平较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白水平比较

2.4两组炎性因子水平比较 治疗前,两组CRP、IL-6、PCT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组CRP、IL-6、PCT水平均降低,且观察组水平较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组炎性因子水平比较

3 讨论

3.1肺炎支原体肺炎的主要病因是由肺炎支原体导致的终末气道以及肺泡的炎性反应,临床主要表现为发热以及刺激性咳嗽,可合并多种黏液性或脓性痰液[7]。随着病程的不断发展,在呼吸道神经氨酸受体的刺激作用下,大量炎性因子分泌,呼吸道黏膜受损,机体纤毛自洁能力受到显著阻碍,黏性分泌物逐步增多,严重影响机体的氧合作用[8]。局部病灶部位产生的毒素以及炎性因子还会损伤肺泡Ⅱ型细胞,肺泡表面活性物质的合成能力下降,严重影响患者的肺功能[9]。随着氧合功能的下降,机体免疫细胞的新陈代谢能力下降,对于患者的预后具有负面影响[10]。对重症肺炎患者的治疗,通常采用阿奇霉素。但是随着阿奇霉素的广泛使用,临床效果呈现下降趋势,单独采用阿奇霉素治疗重症肺炎的疗效欠佳[11]。因此,临床治疗中常采用联合药物的方案进行治疗。

3.2本研究中观察组采用泼尼松联合阿奇霉素治疗,CIPS结果显示,疗效优于单独使用阿奇霉素治疗的对照组。分析原因认为,泼尼松联合阿奇霉素可对局部抗炎产生协同作用,可有效提升患者的治疗效果。观察组体温恢复时间、咳嗽缓解时间、咳痰缓解时间、喘息缓解时间、肺部啰音消失时间均快于对照组,且住院时间更短。有研究显示,泼尼松具有显著的抗炎作用,可有效降低肺组织毛细血管的通透性,有利于局部水肿缓解,且可显著提高呼吸功能[12]。呼吸功能的改善有利于局部组织炎性因子的代谢。既往研究指出,随着患者病灶部位呼吸功能的恢复,机体在呼吸道产生的分泌物向外排出的能力得到恢复,这对于缓解病灶部位因炎性因子刺激造成的应激反应具有重要意义;而炎性反应水平升高,机体免疫细胞的凋亡调控出现紊乱状态,造成机体免疫功能不全[13]。呼吸道黏膜的巨噬细胞和单核细胞活性下降,造成局部炎性级联反应以及局部正常细胞凋亡[14],也是造成疾病进展的重要原因。本研究结果显示,观察组治疗后CRP、IL-6、PCT水平较对照组更低,提示泼尼松联合阿奇霉素更能有效降低炎性反应因子的表达及其对周围组织的刺激性作用。

3.3TLR4主要是由凋亡相关斑点样蛋白和半胱天冬酶-1合成[15-16],通过对富含亮氨酸的重复区域的信号进行调控,进而诱导caspase蛋白聚集和水解,同时也可通过caspase蛋白对白介素等炎性反应介质进行调控,诱导中性粒细胞对周边组织浸润。TLR4-MyD88信号通路参与了炎性反应的发生,同时可对淋巴细胞的异常增殖进行调控,影响机体的免疫功能[17]。本研究结果发现,观察组治疗后TLR4、MyD88、NF-κB水平显著降低,提示其可能是通过对caspase蛋白水解以及TLR4-MyD88的调控来发挥治疗作用的[18-19]。李园园[20]采用甲泼尼龙联合阿奇霉素序贯治疗肺炎支原体肺炎患者,发现患者的炎性反应水平显著降低,呼吸功能改善。董汉权[21]通过甲泼尼龙联合阿奇霉素序贯疗法治疗难治性支原体肺炎患者也取得了优于单独使用阿奇霉素治疗的效果。

综上所述,泼尼松联合阿奇霉素序贯疗法治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效较单独使用阿奇霉素更好,其可能是通过调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路及下游炎性因子水平表达发挥作用。