胆囊癌根治术后患者预后影响因素分析及列线图的构建与验证

魏振康, 邵 峰, 黄 强

胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)是指来源于胆囊黏膜的消化道恶性肿瘤,由于缺乏特异性肿瘤标志物,早期临床诊断较为困难,且因恶性程度高,传统放化疗方法对GBC的疗效有限,患者预后较差[1]。GBC发病率在我国消化道肿瘤中排第6位,占胆道疾病的0.4%～3.8%。GBC根治术是唯一可能治愈GBC的方法[2],但大多数患者在确诊时已失去了接受根治性手术的机会,仅有10%～30%的GBC患者在诊断后可接受手术治疗[3]。影响GBC患者术后预后的因素较多,包括年龄、性别、肿瘤分期、肿瘤分级、淋巴转移、肝脏侵犯、术后辅助治疗、肿瘤标志物、手术切缘等[4-5]。分析GBC根治术后患者预后影响因素,建立可靠的生存预测模型,可以帮助临床医师做出更好的临床决策。本研究基于SEER数据库数据资料分析影响GBC根治术后患者预后因素、构建列线图预测模型,并通过本单位的病例数据对列线图进行外部验证,旨在为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1SEER数据库资料收集 通过SEER*Stat(Version8.3.9)软件从SEER数据库(https://seer.cancer.gov/data-software/)提取行GBC根治术的患者资料。检索关键词:诊断年份为2006—2015年;发病部位为胆囊;GBC为第一原发肿瘤。提取数据包含病案编码、年龄、婚姻、性别、种族、病理类型、肿瘤分级、肿瘤TNM分期、T分期、N分期、M分期、淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目、肿瘤直径、生存状态、生存时间。排除数据存在缺失、随访信息不完整、合并其他恶性肿瘤、因意外导致死亡的患者的资料,最终1 056例患者的数据信息纳入训练组。由于SEER数据库中未记录肿瘤的第8版TNM分期,故在获取数据后根据第8版美国国家癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期标准[6]对肿瘤进行重新分期。

1.2验证数据收集 通过安徽医科大学附属省立医院病案管理系统收集2015年1月至2020年12月行GBC根治术的GBC患者信息,通过电话随访获取完整随访资料。纳入标准:(1)术后病理确诊为GBC;(2)手术方式为GBC根治术;(3)诊断时间为2015年1月至2020年12月。排除标准:(1)失访患者;(2)临床资料不全的患者;(3)因意外死亡者。最终获取76例患者纳入验证组。本研究获医院医学伦理委员会批准(批号:2022-RE462)。

1.3统计学方法 应用SPSS25.0和R4.2软件进行数据分析。采用K-M生存分析法进行生存分析。通过单因素和多因素Cox回归分析探讨影响GBC根治术患者预后的因素,并基于筛选到的独立影响因素构建列线图模型,计算C-index,绘制ROC曲线和校正曲线以评价列线图的准确性,内部验证使用Bootstrap法(抽样次数=1 000)。利用验证集数据对列线图的稳定性进行外部验证、评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床资料比较 训练组患者术后中位生存时间为23个月,术后1、2、3年累积生存率分别为67.6%、48.8%、37.7%。验证组患者术后中位生存时间为22个月,术后1、2、3年累积生存率分别为69.7%、47.1%、41.3%。训练组和验证组患者临床资料比较见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2GBC根治术后患者生存期的影响因素Cox回归分析结果 针对训练组数据进行多因素Cox回归分析,结果显示年龄、肿瘤直径、淋巴结清扫数目、TNM分期、T分期、N分期是影响GBC根治术后患者生存期的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 GBC根治术后患者生存期的影响因素Cox回归分析结果

2.3列线图模型的构建和验证 应用R软件纳入Cox回归分析筛得的6个独立危险因素绘制列线图模型(见图1)。通过Bootstrap法对列线图进行内部验证,自抽样次数为1 000次。针对训练组数据绘制1、2、3年的总生存期(overall survival,OS)的ROC曲线(图2ⓐ),并绘制校正曲线(图3ⓐ～ⓒ),计算得C-index(95%CI)=0.740(0.720～0.760)。1、2、3年OS校正曲线提示列线图预测的生存率与实际生存率接近,内部验证结果提示模型具有良好的准确性和预测能力。通过验证组数据对模型进行外部验证,绘制1、2、3年OS的ROC曲线图(图2ⓑ)及其校正曲线(图3ⓓ～ⓕ),计算得C-index(95%CI)=0.707(0.627～0.787),结果同样提示列线图预测的患者生存率与实际生存率接近,外部验证结果提示模型具有良好的稳定性。通过内部验证和外部验证结果证明,本研究所构建的列线图预测模型具有较好的预测效能和适用性。

图1 GBC根治术后患者生存预测列线图

ⓐ训练组；ⓑ验证组

ⓐ～ⓒ训练组；ⓓ～ⓕ验证组

3 讨论

3.1影响GBC根治术后患者预后的因素

3.1.1 年龄和性别 本研究结果显示较大的年龄是影响GBC根治术后患者生存预后的独立危险因素,而性别与OS无显著关联。来自上海仁济医院的一项研究结果也显示年龄是影响GBC患者预后的独立危险因素,性别与患者预后无关[7],这与本研究结果一致,但是另外一项来自国内数据的研究却显示年龄和性别均与GBC患者的预后无关[8]。这些差异可能与患者数据来源以及样本量有关,需通过多中心、大样本量的前瞻性研究加以证实。

3.1.2 分化程度和病理类型 大部分研究认为分化程度是影响GBC患者预后的独立危险因素[8-9]。本研究单因素Cox回归分析结果显示肿瘤分化程度与患者OS有关,但进一步校正混杂因素后,其结果并未显示出统计学意义。受限于样本量较小,本研究将分化程度分为高/中分化、低分化两个层级,可能带来了一定的统计偏倚。GBC的病理类型以腺癌为主,其他

类型还包括鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤等。关于病理类型是否是影响GBC患者预后的独立危险因素,仍存在一定的争议。国内一项纳入158例GBC患者的研究结果显示病理类型与患者预后无显著关联[10]。但是,也有相关研究指出乳头状癌患者的预后要优于腺癌患者,而腺鳞癌/鳞癌患者的预后则要差于腺癌患者[7,11]。本研究将病理类型划分为腺癌和其他类型,结果并未提示GBC病理类型与生存预后有关。

3.1.3 肿瘤分期与直径 本研究结果显示TNM分期和肿瘤直径是影响GBC根治术后患者OS的独立危险因素。TNM分期在既往大多数研究中被认为与GBC患者预后相关[12-13]。但值得关注的是,也有部分研究指出肿瘤直径与GBC患者生存预后无关[14-15],这可能与不同研究纳入的人群以及变量差异有关。在最新版的AJCC分期系统对GBC分期进行了部分更新,主要内容包含:(1)对T2期GBC进行了细分,肿瘤位于腹腔侧定义为T2a,肝脏侧为T2b;(2)N分期进行了重新定义,不再按淋巴结转移部位划分,而是按照淋巴结转移数目区分,N0表示无淋巴结转移,N1表示有1～3枚淋巴结转移,N2表示有≥4枚淋巴结转移,建议最少检出6枚淋巴结[16]。此次更新可以看出,阳性淋巴结数目与GBC患者预后有着重要的联系,这与本研究结果一致。限于SEER数据库未详细记录GBC具体位置,故关于肿瘤位置(腹腔侧或者肝脏侧)对于GBC患者预后的影响在本研究中未作探讨。但既往有研究指出,T2b期(肝脏侧)较T2a期(腹腔侧)GBC有更高的脉管侵犯、神经侵犯和淋巴结转移率,患者预后更差。国内也有研究指出,肿瘤位置是影响T2期GBC患者预后的重要因素,肝脏侧GBC预后较腹腔侧GBC更差[17]。

3.1.4 淋巴结清扫数目 关于淋巴结清扫数目是否对GBC患者预后有影响,目前尚存在争议。一项基于SEER数据库的研究表明,淋巴结清扫数目是影响GBC患者预后的独立危险因素,在T3期和T4期患者中,淋巴结清扫数目≥4的患者较1～3枚的患者未能获得更好的预后;但对于T1期、T2期患者,淋巴结清扫数目≥4枚的患者其生存预后更优[18]。罗艺等[19]研究认为,淋巴结清扫范围是影响T3期GBC患者术后OS的独立因素,扩大淋巴结清扫有助于改善T3期GBC患者,尤其是T3Ⅲ期患者的生存预后。但也有学者认为行扩大淋巴结清扫并不能改善GBC患者的预后[2]。本研究结果显示,淋巴结清扫数目是影响GBC根治术后患者OS的独立危险因素,淋巴结清扫数目≥4枚患者的预后更优。但受限于SEER数据库的记录数据,研究未能根据其他清扫数目进行分层,有待进一步通过临床数据进行分析。

3.2列线图预测模型的优势 列线图模型可直观展示影响因素对结局的影响程度,对指导临床治疗有重要意义[20]。近年,国内外关于GBC患者生存预后的列线图研究也有不少发表,但大多仅局限于SEER数据库等国外数据库数据,较少应用国内数据进行外部验证。近期有研究报道了基于SEER数据库数据构建的、针对GBC术后患者OS的列线图模型,并使用国内临床数据进行了外部验证。该研究纳入的研究对象为GBC术后患者,治疗术式包括姑息性切除等其他手术方式[7]。国内也有学者构建了GBC根治术后患者OS的列线图模型[4,21-22],但是大多为单中心研究,而且样本量较小。本研究纳入的对象仅为行GBC根治术的患者,并进行了内、外部数据验证,所得结果更具有针对性,列线图模型更加可靠。

3.3研究中存在的不足 由于SEER数据库本身存在一定数据的缺失,在本研究中笔者直接排除了这些患者,而且数据库中记录的指标变量本身较为有限,这使得本研究能够纳入的指标更少。对于体质量指数、合并症、手术切缘、辅助治疗,以及术前胆红素、肿瘤标志物、免疫炎症因子水平等,本研究未能纳入分析,给研究结果带来了一定偏倚。在今后的研究中需要通过多中心、大样本量的前瞻性研究对列线图模型加以修正。如能纳入影像学指标、基因组学等代表精准医疗的数据,所得列线图模型将会更加完善。

综上所述,GBC恶性程度高,患者生存预后较差。研究结果显示,年龄、肿瘤直径、淋巴结清扫数目、TNM分期、T分期、N分期是影响患者术后OS的独立影响因素。基于这些因素构建的列线图模型有助于临床医师对患者的预后进行评估,以提前对高危人群进行适当的干预,改善预后。本研究所构建的列线图模型还需在今后的研究中纳入更多的变量加以修正、改善,使其预测结果能更加精准。