术前改良白蛋白-胆红素分级评估非乙肝相关性肝癌患者根治性肝切除术后的生存预后分析

刘洪君, 董小锋, 黄 维, 黄俊璋, 杨建荣

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球常见的癌症[1],乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是HCC的主要病因[2-3],但近年来HBV/HCV阴性的HCC患者数量也呈逐年递增的趋势[4-6]。目前,肝移植和手术切除仍然是HCC患者最有效的治疗方式[7]。在选择治疗方式时,肝脏储备功能评估对HCC患者的预后有重要的意义。肝脏Child-Pugh分级作为一种评分系统,已被广泛应用于评价患者术前肝储备功能。该评价系统纳入了血清白蛋白(albumin,ALB)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、凝血功能、肝性脑病、腹水和一般生活能力评分作为评价指标,但其中的肝性脑病和一般生活能力评分具有一定主观局限性[8-9]。因此,有学者基于仅包括TBIL和ALB的简单模型,开发了一种客观的肝功能指标,即白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin,ALBI)评分[10]。虽然ALBI评分分级在临床的应用取得了不错的效果,但也存在一些不足,主要是ALBI 2级所包含的患者范围较大,而ALBI 3级包含的患者范围较窄。其后提出的改良白蛋白-胆红素(modified albumin-bilirubin,mALBI)分级对ALBI 2级的患者进一步细分为mALBI 2a和mALBI 2b两类。有研究认为mALBI分级可能比ALBI分级更适用于肝功能储备的评估和分类[11],但目前该分级方法在国内研究应用较少。鉴此,本研究旨在评估初次根治性切除术后非乙肝相关性HCC患者的mALBI分级与预后的关联性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年3月至2022年3月于广西壮族自治区人民医院接受根治性肝切除术的130例非乙肝相关性HCC患者的临床资料。纳入标准:(1)接受根治性肝切除,经术后病理证实为HCC,且切缘为阴性;(2)血清乙型肝炎表面抗原阴性;(3)术前未行任何新辅助放化疗、经动脉介入化疗栓塞、射频消融、靶向或者免疫治疗等;(4)术前Child-Pugh分级为A级或B级;(5)术前放射影像学及探查检查均证实肿瘤单发,未见肿瘤肝内播散,亦未见肺、骨、远隔脏器及淋巴转移。排除标准:(1)随访不到1个月或围术期内死亡;(2)合并胆道梗阻;(3)临床病理资料残缺或失访者。

1.2资料收集 收集研究对象的临床资料,包括:(1)人口学信息:年龄、性别。(2)术前1周实验室检查结果:甲胎蛋白(alfa-fetoprotein,AFP)、TBIL、天门冬氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、丙氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、ALB、血小板(platelet,PLT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)。其中AFP、TBIL、AST、AST、GGT和ALB采用罗氏Cobas c501进行检测;PLT采用XN-9000 Sysmex进行检测;PT采用STA-R Max凝血分析仪-E进行检测。(3)术后病理结果:肿瘤大小、肿瘤数目、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)情况。(4)肝硬化情况:以术前影像检查、术中所见以及术后病理进行评判。(5)疾病分期:巴塞罗那肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer stage,BCLC)[12]、肝功能Child-Pugh分期[13]。

1.3mALBI评分方法[11]mALBI=[log10TBIL(μmol/L)×0.66]-ALB×0.085 2,根据评分结果划分为4个等级:1级,mALBI≤-2.65分;2a级,-2.65分-1.33分。

1.4随访 通过门诊检查和电话方式进行随访,随访截至2022年3月,主要观察患者的生存情况。总生存期(overall survival,OS)指自根治性肝切除术后至患者死亡或随访终止的时间。

2 结果

2.1mALBI分级与非乙肝相关性HCC患者临床病理特征的关联性分析结果 根据mALBI评分结果,本研究130例非乙肝相关性HCC患者中,mALBI 1级48例(36.92%),mALBI 2a级39例(30.00%),mALBI 2b级43例(33.08%),mALBI 3级0例(0.00%)。分析结果显示,三组Child-Pugh分期、AST、TBIL、ALB和PT比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 mALBI分级与非乙肝相关性HCC患者临床病理特征的关联性分析结果

2.2mALBI分级与患者生存预后的关联性分析结果 mALBI 1级患者的中位随访时间为27个月,随访期间死亡4例(8.33%);mALBI 2a级患者的中位随访时间为27个月,随访期间死亡5例(12.82%);mALBI 2b级患者的中位随访时间为25个月,随访期间死亡13例(30.23%)。mALBI 1级患者的生存预后显著优于mALBI 2a级和mALBI 2b级患者(log-rank检验:χ2=13.560,P=0.005)。见图1。

图1 mALBI 1级、mALBI 2a级和mALBI 2b级非乙肝相关性HCC患者的生存曲线图

2.3影响非乙肝相关性HCC患者生存预后的Cox回归分析结果 Cox回归分析结果显示,肿瘤直径≥5 cm、MVI,以及较高的mALBI评分是影响非乙肝相关性HCC患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响非乙肝相关性HCC患者生存预后的Cox回归分析结果

3 讨论

3.1术前肝脏储备功能是HCC患者预后的重要影响因素,临床以往常使用Child-Pugh分级系统进行肝功能评估[14],与Child-Pugh分级相比,ALBI评分仅使用两种客观的血清学标志物,越来越多的临床研究表明ALBI评分与肝切除术、射频消融、经动脉化疗栓塞、放疗等预后疗效存在关联性[15]。在ALBI分级基础上提出的mALBI分级具有更优的评估能力,且在临床决策中的可信度较高,能够更好地反映患者当前的肝功能情况[16]。

3.2HBV感染是HCC的主要病因之一,随着医药技术的发展,HBV感染者的病情进展得到了较好的控制,感染率也较以往下降。有研究表明抗病毒治疗能有效改善乙肝相关性HCC患者的预后[17]。在此背景下,非乙肝相关性HCC的发病率逐年上升[3],其预后评估也应引起学者们的关注。本研究结果显示,mALBI 1级患者的生存预后显著优于mALBI 2a级、mALBI 2b级患者,提示mALBI可有效对非乙肝相关性HCC患者进行分层,有利于临床医师对患者预后进行评估以调整治疗策略。Tsai等[18]的研究结果也表明ALBI评分在评估HCC患者生存预后方面优于Child-Pugh评分,分析原因可能是同一Child-Pugh分级的患者被更细化地分到了不同ALBI分级中,能更准确预测患者预后情况。在本研究中,大多数HCC患者(122/130,93.85%)为Child-Pugh A级,而Child-Pugh A级的患者经mALBI分级后,会进一步被分为mALBI 1级(n=48)、mALBI 2a级(n=39)和mALBI 2b级(n=35),这使得临床医师对患者肝功能的评估更加准确。

3.3本研究结果提示,除了mALBI评分,肿瘤直径≥5 cm、MVI也是影响HCC患者生存预后的独立危险因素,这与相关研究[16,19-21]结果相似。已有证据表明MVI是HCC根治性肝切除术后复发、转移和总生存期缩短的独立危险因素[22]。HCC病灶血供丰富,这使其容易出现转移,主要途径为肝内和血行转移,而MVI为其提供了有利条件。作为肿瘤侵袭性生物学行为在肝癌患者中的体现,MVI对HCC患者的预后具有重要的预测作用,对治疗策略的选择有着重要的临床意义。然而,目前尚无直接有效的方法能在术前诊断MVI。HCC病灶大小与患者预后显著相关。有研究报道,肿瘤最大直径≤5 cm的患者5年生存率为34.4%,而直径>5 cm的患者5年生存率为17.8%[23]。也有研究发现,当肿瘤直径>3 cm时,术后病理提示MVI的概率较高[24]。ALB水平可反映患者营养状态,也有研究显示ALB可抑制肿瘤细胞增殖,是一种抗肿瘤因子[24],其可作为活性氧和活性氮的捕获物,从而参与氧化还原过程[25]。因此,ALB也反映了机体的免疫状态,低ALB水平也往往提示患者预后不佳[26]。本研究单因素Cox回归分析结果也显示,ALB与患者预后存在关联,但多因素Cox回归分析的结果并未显示出统计学意义,这可能与本研究纳入样本量较小有关,其在预后评估中的意义有待进一步明确。

3.4本研究也存在一些不足:(1)本研究为单中心回顾性研究,样本量较小,且存在一定的选择偏倚;(2)本研究纳入对象均为乙肝表面抗原阴性者,但未能收集肝炎核心抗体的数据,难以严格排除隐匿性HBV感染者或既往HBV感染者。

综上所述,mALBI分级可客观评估非乙肝相关性HCC患者肝脏储备功能,有效预测患者预后,且操作简易,易于推广,值得临床推荐。