中国脑卒中患者发生卒中后疲劳危险因素的Meta 分析

王红彦，李军文，胡才玉，唐于力

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：经颅脑影像学检查确诊为脑卒中，病例组符合PSF的诊断标准［6-8］，样本来源于中国；（2）结局指标：脑卒中患者发生PSF的危险因素，并报告OR值及95%CI或提供可进行转换的原始数据；（3）语种：中文、英文。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）研究设计方法不准确，可靠性差、质量低的文献；（3）无法获取原文、无法提取相关数据的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、Cochrane Library、PubMed、Web of Science公开发表的中国脑卒中患者发生PSF危险因素的研究，对照组为未发生PSF的中国脑卒中患者，病例组为发生PSF的中国脑卒中患者。检索时限为建库至2022年12月。检索方式为主题词和自由词相结合。同时，追踪参考文献中的相关文献。英文检索词包括：stroke、cerebrovascular accident*、CVA、brain vascular accident*、cerebrovascular apoplexy、brain hemorrhage、brain ischemia、intracranial embolism、cerebral hemorrhage、fatigue、post-stroke fatigue、fatigue disorder、tiredness、exhaustion、PSF、risk factors、related factors、influence factor、China、Chinese等；中文检索词包括：脑卒中、脑梗死、脑栓塞、中风、脑血管意外、脑缺血、卒中后疲劳、疲劳、危险因素、影响因素、相关因素等。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者使用自制电子表格提取资料，包括第一作者、发表年份、地区、研究类型、样本量（病例组/对照组）、危险因素〔年龄≥60岁、女性、卒中前疲劳、焦虑、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障碍、冠心病、糖尿病、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分升高、卒中史、婚姻状况〕。

1.4 文献质量评价 横断面研究文献质量采用美国卫生保健质量和研究机构评价标准进行评价，满分为11分，8～11分为高质量文献、4～7分为中等质量文献、≤3分为低质量文献［9］；病例对照研究和队列研究文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评价，满分为9分，7～9分为高质量文献、4～6分为中等质量文献、≤3分为低质量文献［10］。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3和Stata 17.0软件进行Meta分析，计数资料采用OR值及其95%CI描述。采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P＞0.1且I2≤50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1或I2＞50%表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；敏感性分析方法为将每个危险因素纳入的文献采用固定效应模型与随机效应模型分别计算合并效应量，比较结果差异的大小；对存在统计学异质性的文献进行异质性来源分析，逐一剔除相关文献，比较结果差异的大小；对于纳入某危险因素的数量≥10篇的文献，绘制漏斗图以评估其发表偏倚，同时进行Egger's检验和Begg's检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索出文献2 830篇，经剔除重复文献、初筛、复筛，最终纳入Meta分析的文献20篇［11-30］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价 纳入的20篇文献［11-30］中，15篇文献［11，14-15，17-22，24-28，30-30］为横断面研究，3篇文献［12-13，23］为病例对照研究，2篇文献［16，29］为队列研究；共纳入4 606例患者，其中病例组2 071例、对照组2 535例。共筛选出12种中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。文献质量评价结果显示，5篇文献［13-14，16，26-27］为中等质量、15篇文献［11-12，15，17-25，28-30］为高质量。纳入文献的基本特征和文献质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征和文献质量评分Table 1 Basic features and literature quality scores of the involved literature

2.3 Meta分析结果 Meta分析结果显示，女性、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障碍、冠心病、糖尿病及卒中史是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 中国脑卒中患者发生PSF危险因素的Meta分析Table 2 Meta-analysis results of risk factors of PSF in stroke patients in China

2.4 敏感性分析 敏感性分析结果显示，除了年龄≥60岁、卒中前疲劳、焦虑、卒中后疼痛和NIHSS评分升高外，更换效应模型后各危险因素合并效应量的结果接近，未发生差异性改变，说明Meta分析结果基本稳健可靠，见表3。

张玲等(2018)指出：广西栗木地区伟晶岩-细晶岩与共生的花岗岩之间有三种空间分布形式：第一种是伟晶岩-细晶岩呈脉状(或透镜状)陡倾斜产出在花岗岩体的顶上带(外带)围岩中；第二种是呈似层状在岩体顶部的上伟晶下细晶非对称结构的伟晶岩-细晶岩组合，俗称“似伟晶岩壳”，底部与花岗岩呈整合接触关系；第三种为伟晶岩-细晶岩在花岗岩体内中上部呈“层状”产出，成群分布，集合规模比前二者要大得多，其中多数情况是细晶岩发育而伟晶岩不发育，只有少数具有完整的上伟晶岩下细晶岩的非对称结构[7]。

表3 中国脑卒中患者发生PSF危险因素的Meta分析敏感性分析结果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of PSF in stroke patients in China

对存在统计学异质性的文献进行异质性来源分析：纳入年龄≥60岁的7篇文献中，李文辉［13］、ZHANG等［29］可能是统计学异质性的主要来源，与李文辉［13］研究纳入对象平均年龄较高、ZHANG等［29］样本量最小有关，剔除这2篇文献后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.63），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄≥60岁是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素〔OR=3.02，95%CI（2.33，3.92），Z=8.32，P＜0.000 01〕。纳入抑郁的10篇文献中，陈仰昆等［11］、李文辉［13］、孙菲等［24］、曾晓东等［26］可能是统计学异质性的主要来源，与评定抑郁的时间、评定者及评定工具不同有关，剔除这4篇文献后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.61），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，抑郁是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素〔OR=2.52，95%CI（1.98，3.21），Z=7.53，P＜0.000 01〕。纳入睡眠障碍的4篇文献中，曾晓东等［26］可能是统计学异质性的主要来源，与评定睡眠障碍的时间及工具不同有关，剔除该文献后，各文献间无统计学异质性（I2=22%，P=0.28），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，睡眠障碍是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素〔OR=3.15，95%CI（1.80，5.50），Z=4.40，P＜0.000 01〕。纳入NIHSS评分升高的4篇文献中，李昊等［28］可能是统计学异质性的主要来源，与该研究对NIHSS评分升高的临界值划分不同有关，剔除该文献后，各文献间无统计学异质性（I2=3%，P=0.36），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，NIHSS评分升高是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素〔OR=1.27，95%CI（1.07，1.50），Z=2.71，P=0.007〕。纳入其他危险因素的文献，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，结果基本可靠。

2.5 发表偏倚 纳入女性的10篇文献［11-12，14-15，18-22，26］的漏斗图显示，散点左右分布基本对称，提示不存在明显的发表偏倚，见图2；Egger's检验结果显示，t=-0.11，P=0.917；Begg's检验结果显示，Z=0.09，P=1.000。纳入抑郁的10篇文献［11，13，15-16，19，23-26，30］的漏斗图显示，散点左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚，见图3；Egger's检验结果显示，t=0.54，P=0.531；Begg's检验结果显示，Z=0.65，P=0.592。纳入糖尿病的10篇文献［11-15，17，20-22，26］的漏斗图显示，散点左右分布基本对称，提示不存在明显的发表偏倚，见图4；Egger's检验结果显示，t=-1.36，P=0.211；Begg's检验结果显示，Z=1.43，P=0.152。

图2 报道女性文献发表偏倚的漏斗图Figure 2 Inverted funnel plot for publication bias of literature reporting female

图3 报道抑郁文献发表偏倚的漏斗图Figure 3 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported depressed

图4 报道糖尿病文献发表偏倚的漏斗图Figure 4 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported diabetes mellitus

3 讨论

3.1 女性为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素 目前性别对脑卒中患者发生PSF的影响一直存在争议。本研究结果显示，女性是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。女性脑卒中患者发生PSF的风险更高，可能与男性和女性对疲劳症状的表达或感知存在差异，女性对自身不适更加敏感有关［3，31］。此外，中老年女性会经历更年期，在更年期机体会出现不同程度的激素水平降低及神经内分泌功能紊乱，从而导致一系列精神心理问题，如焦虑、抑郁及疲劳等［19］。提示医务人员应重视女性脑卒中患者，定期开展PSF评估，进行早期、及时的干预，以预防PSF的发生或延缓PSF的发展。

3.2 抑郁为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素 本研究结果显示，抑郁是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素，伴有抑郁的中国脑卒中患者发生PSF的概率为未伴有抑郁者的1.89倍，与岳萌等［32］研究结果一致。疲劳和抑郁在症状和主观感受方面存在相似，均可表现为精神萎靡、注意力不集中等，但又是两个相互独立的症状［33］。研究发现，抑郁与疲劳相互促进，抑郁患者更容易发生疲劳，而疲劳的发生又会加速抑郁病情的恶化，从而形成恶性循环［15］。PSF与卒中后抑郁呈正相关，即抑郁程度越严重，PSF越严重［34］。同时也有研究报道，抑郁可预测PSF的发生［35］。因此，医护人员应动态评估脑卒中患者的心理状态，及时进行抑郁筛查，了解患者的抑郁情况，做好心理指导，避免患者出现抑郁等不良情绪，从而加重疲劳程度，延缓或阻碍疾病恢复。

3.3 卒中后疼痛为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素 本研究结果显示，卒中后疼痛是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。卒中后疼痛多为慢性疼痛，当患者伴有疼痛时，常出现食欲减退、睡眠不佳等一系列问题，进而导致患者体能降低，在进行日常活动后诱发疲劳［36］；此外，疼痛可影响患者的康复依从性，间接影响治疗效果，反过来，当治疗效果不佳时，患者会出现治疗不积极、倦怠和疲劳［19］。提示医务人员在管理PSF的同时，应给予患者适当的疼痛管理，帮助其正确认识卒中后疼痛的种类和原因，并及时给予有效的预防干预和治疗，以缓解疲劳症状，提高康复效果。

3.4 睡眠障碍为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素本研究结果显示，睡眠障碍是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。PSF更易发生于伴有睡眠障碍的脑卒中患者中，特别在有鼾症和睡眠呼吸暂停的患者中PSF发生率更高［13］。原因可能是：（1）患者入院后对医院环境陌生，角色适应不良，加上过度担心疾病的预后及医疗费用，进而严重影响其睡眠质量，导致其体力和精力得不到充分恢复；（2）当患者出现睡眠障碍后，第2天进行康复训练时易产生疲劳，不利于疾病的治疗；（3）伴有睡眠障碍的患者常表现为来回翻身、坐卧不宁、心烦意乱等，这可加快机体能量消耗，易导致疲劳的产生［37］。提示医护人员在发现脑卒中患者存在睡眠障碍时，应尽快查明原因，并进行医院环境的介绍及顾虑问题的解答，鼓励患者午间休息，以减少疲劳的产生，进而促进疾病的恢复。

3.5 冠心病、糖尿病为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素 本研究结果显示，冠心病、糖尿病是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。冠心病作为一种常见的慢性病，常会导致患者机体代偿能力下降、运动耐力降低，不能满足患者康复训练的氧供需求，因此合并冠心病的脑卒中患者更易表现出疲劳症状［31］。除此之外，当患者合并冠心病时，血液循环、呼吸循环等均处于较低水平，机体供血、供氧也相对低下，当患者活动后，机体供需血量失衡，加上患病后情绪激动，刺激交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增多，心肌耗氧量骤然增加，患者易产生疲劳［15］。合并糖尿病的脑卒中患者发生PSF的风险升高，可能与糖尿病患者常伴有血糖水平升高有关，因为血糖水平超过阈值后会加重线粒体的损伤，从而导致机体产生的能量减少，除此之外，高血糖还会促使无氧酵解增加，进而产生乳酸酸中毒，从而加重脑卒中患者的疲劳程度［32］。提示医护人员在治疗脑卒中的同时应关注患者的伴发疾病，并给予对症或对因治疗与护理，以降低伴发疾病对患者本次患病的影响。

3.6 卒中史为中国脑卒中患者发生PSF的危险因素 本研究结果显示，卒中史是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。既往有卒中史的患者发生PSF的风险更高，可能与反复脑卒中导致神经功能、机体受损有关［26］。提示在患者入院时，医护人员要详细询问其既往史，对既往有卒中史的患者，应重点进行PSF筛查与评估，及时发现问题，并予以针对性的干预。

本研究Meta分析纳入的文献质量总体较高，纳入研究数量多，样本量大，结论具有较高的可信度。但亦存在以下局限性：（1）仅纳入了中、英文文献，且样本来源于中国，可能存在语言偏倚和实施偏倚；（2）部分危险因素涉及的文献数量较少，研究结果可能存在偏倚，有待后续纳入大量多中心、大样本量的研究进行证实。

综上所述，女性、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障碍、冠心病、糖尿病、卒中史是中国脑卒中患者发生PSF的危险因素。医护人员应重点关注以上人群，及早进行干预，以预防PSF的发生或延缓PSF的发展，从而改善患者预后，提高生活质量。

作者贡献：王红彦负责文章的构思与设计、统计学处理，结果的分析与解释及论文撰写；胡才玉、唐于力负责文献/资料整理；李军文负责文章的可行性分析、论文修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。